中藥多糖的免疫調節及抗腫瘤近年研究概述

發布時間：2005-08-11

天然中草藥是我國傳統醫學的瑰寶，其有效成分主要有：多糖、生物堿、蛋白質、苷類、油脂等生物活性物質。其中多糖（Polysaccharide）是由單糖之間脫水形成糖苷鍵，并以糖苷鍵線性或分枝連接而成的鏈狀聚合物。一般將少于20個糖基的糖鏈稱為寡糖，多于20個糖基的糖鏈則稱為多糖。上世紀50年代，由于多糖顯著免疫活性的發現，使得多糖成為中藥藥理學尤其是免疫藥理學研究的熱點，相關的研究論文陸續見諸報道。研究表明，中藥多糖具有免疫調節、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗輻射、降血糖、降血脂、保肝等多種功能，其中中藥多糖的免疫調節活性及抗腫瘤作用倍受關注，是中藥多糖研究的中心課題，現將近年來中藥多糖的免疫調節及抗腫瘤作用研究概況綜述如下。

1    中藥多糖的免疫調節作用

中藥多糖作為特異性的免疫調節劑，主要是通過影響內皮系統的功能來實現免疫調節。大量藥理試驗證明，多糖不僅能激活T、B淋巴細胞、巨噬細胞（MΦ）、自然殺傷細胞（NK）、細胞毒細胞（CTL）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、樹突狀細胞（DC）等免疫細胞，還能促進細胞因子生成，激活補體系統，促進抗體產生，對免疫系統發揮多方面的調節作用。

1.1  中藥多糖對細胞免疫的影響

1.1.1對MΦ的影響  MΦ是具有多種功能的重要免疫細胞，可通過處理抗原和釋放可溶性因子對免疫功能起重要的調節作用。關于多糖激活MΦ的機制，目前尚未完全清楚，但絕大多數中藥多糖都能促進MΦ的吞噬功能。鄭堯等觀察到口服或注射甘草多糖后，能顯著提高小鼠網狀內皮系統（RES）中的單核MΦ吞噬功能。石磊等發現虎眼萬年青多糖在促進MΦ吞噬功能的非特異性免疫活性的基礎上，使其處理和傳遞抗原的能力增強，提高了抗體的水平。

1.1.2對T、B淋巴細胞的影響  T細胞和B細胞是兩種重要的淋巴細胞，在體內細胞免疫和體液免疫過程中，分別擔負著重要作用。黃林清等實驗證明，蠶蛹多糖能明顯促進脂多糖（LPS）誘導脾臟B淋巴細胞的增殖和刀豆蛋白A（ConA）誘導的脾臟T淋巴細胞的增殖。張秀娟等報道，靈芝多糖對T細胞及其亞群有明顯的影響，它可增加混合淋巴細胞培養中T細胞的回收量，在增加淋巴細胞Lyt2+ 和L3T4+ 細胞回收量的同時，還可增強細胞毒T淋巴細胞的殺傷功能。

1.1.3對NK細胞和LAK細胞的影響  NK細胞是生物體內天然存在的非特異的免疫殺傷細胞，它在宿主的免疫監視功能中與MΦ一起有著重要的作用。邵樹軍等實驗證明，牛膝多糖60mg/kg·d-1腹腔注射10日，不僅能對抗環磷酰胺（CY）所致的小鼠外周血中NK細胞活性降低，還能提高正常小鼠外周血中NK細胞活性。楊海賢等證明，黃芪多糖具有不同程度地提高存活LAK細胞的體密度，減少壞死，尤其是減少凋亡細胞的體密度的作用。

1.1.4對DC細胞的影響  DC細胞是目前發現的功能最強的抗原遞呈細胞（APC），它能攝取各類抗原，在機體細胞免疫和體液免疫調控中均起著重要作用。何彥麗等綜合分析得出枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖等多種中藥多糖（主要有β-1，3糖苷鍵為主鏈的葡聚糖或雜聚糖組成）可增加淋巴細胞培養上清液中的CSF（集落刺激因子）活力，促進骨髓有核細胞數和粒/巨噬細胞集落（CFU-GM）數量的增加，而DC細胞與單核、粒細胞、T、NK等細胞有共同的祖細胞，有可能同時增加DC前體細胞數量；另外中藥多糖誘導體內產生的多種細胞因子均有促進DC分化和成熟的作用，已有多數實驗結果表明多糖可提高小鼠脾臟T細胞的增殖功能、血清抗體水平、增強CTL、NK細胞的殺傷功能，多糖的這些作用可能部分就是通過促進DC細胞的功能成熟來實現的。

1.2  對體液免疫的影響

1.2.1對抗體生成的影響  中藥多糖促進體液免疫反應的報道很多，如顧笑梅等證實，乳酸菌胞外多糖能提高荷瘤小鼠脾細胞形成特異性抗體的能力，與CY聯合使用能在一定程度上減輕由CY引起的荷瘤小鼠特異性免疫力的降低。陳麗芳等報道，香菇多糖能增加人體中外周單核細胞抗體的產生，裂褶菌多糖能促進患者脾臟形成抗體的細胞增加。云芝多糖能使抗體下降的患者產生抗體，使其免疫能力恢復到正常水平。

1.2.2對空斑形成細胞（PFC）的作用  倪峰介紹了枸杞多糖對小鼠的PFC數有雙向調節作用。5mg/kg·d可使PFC數達正常免疫對照組的1.4倍，而給予25.5 mg/kg·d時，則PFC數明顯下降。與3月齡的小鼠相比，14月齡的小鼠PFC數明顯下降，PFC反應降低58.1%。靈芝多糖（5mg/kg）腹腔注射，3日可明顯恢復降低的PFC反應。

1.3  對細胞因子的影響

1.3.1促進干擾素（IFN）生成  干擾素是最先發現的細胞因子，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調節、控制細胞增殖等重要作用。鄭宏宇等觀察卡介菌多糖核酸在外周血單個核細胞（PBMC）的體外培養中，可以明顯提高IFN-γ的產生。倪峰介紹了用平蓋靈芝提取的多糖在體外可誘導Th細胞產生IFN，在體內增強ConA誘導T淋巴細胞增殖效應并產生IFN-α。

1.3.2對白細胞介素類（IL）的作用  倪峰又介紹了黃芪多糖促進IL-2產生的能力最顯著，50～100mg/kg的黃芪多糖可使大黃建立的脾虛模型小鼠低活性IL-2水平提高，推測IL-2含量增加是黃芪扶正的重要機理之一。體外10µg/ml的枸杞多糖在ConA協同刺激下可顯著增加老齡和成年小鼠脾細胞IL-2分泌量，低濃度時還可促進IL-3的分泌。香菇多糖體內外均可增加腹腔MΦ產生IL-1，體內給藥數小時后可見血清CSF和IL-1明顯增加，且能提高免疫細胞對IL-2的敏感性。
1.3.3對腫瘤壞死因子（YNF）的作用  鄧春生等用5mg/kg的阿魏側耳水溶性多糖就能顯著促進家兔釋放腫瘤壞死因子（TNF）的作用。奚瑾磊等發現在5～20µg/ml濃度范圍，當歸多糖體外能明顯增強腹腔MΦ分泌TNF-α的作用，并表現出劑量依賴關系。在給藥劑量為250mg/kg時，體內也可使腹腔MΦ在LPS刺激下分泌TNF-α的功能得到顯著增強。

1.4  對補體系統的影響  補體系統是機體重要的免疫系統。補體固有成分可被經典和旁路途徑所激活。金海麗等介紹了從褐藻中分離的巖藻依聚糖能通過兩種途徑調節補體系統：一是通過干擾C1活化或抑制C4裂解為C4b和C4a兩片斷以及C4b和C2的相互作用，阻礙經典途徑中C3轉移酶的形成；二是通過影響裂解素（properdin）的穩定性抑制B因子與C3b的結合，從而阻止旁路途徑中C3轉移酶的形成。陳金煙等報道，香菇多糖也可以激活補體系統的經典途徑和替代途徑，導致MΦ的非特異細胞毒性提高和中性白細胞對腫瘤組織的浸潤。茯苓多糖能激活腫瘤鄰近的補體系統，協同吞噬細胞、淋巴細胞殺滅腫瘤細胞。

1.5  對紅細胞免疫的影響  劉景田等用黃芪、靈芝、茯苓、黨參、當歸、天花粉等進行試驗研究，發現中藥多糖對紅細胞免疫有促進和調節作用，作用機理是提高了紅細胞膜相CD35免疫活性，進而促進紅細胞與補體致敏酵母菌的黏附作用，從而使RBC.C3bRR（紅細胞C3b受體花環率）增高，從而達到調節和增強其紅細胞免疫功能的作用。洪艷等用試驗研究也顯示，當歸多糖可使受60Coγ照射小鼠的紅細胞C3b受體花環率明顯提高，保護紅細胞免疫黏附功能，減輕放射損傷。

1.6  參與調節神經-內分泌-免疫（NIM）網絡  近期研究已表明，中藥免疫調節劑在體內的作用不僅只與免疫系統的作用有關，而且與神經內分泌系統的作用也密切相關。歐陽潔等報道，牛膝多糖體內能增強LPS誘導MΦ分泌TNF-α的作用，且能促進MΦ產生NO和提高NO合成酶（NOS）的活性。淫羊藿多糖可使老年大鼠下丘腦和皮質β-內啡肽含量和IL-2、NK細胞活性明顯提高，提示可明顯增強機體NIM網絡的調節功能。枸杞多糖可使脾NE含量明顯下降，下丘腦NE，多巴胺及5-羥色胺的含量降低，5-羥吲哚乙酸升高，血漿皮質酮水平下降，提示對免疫功能的影響與NIM網絡的調節有關。

2    抗腫瘤作用

許多多糖具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫功能的作用，目前認為多糖抗腫瘤作用的機理是：對腫瘤細胞呈細胞毒作用，提高宿主免疫功能，以及作為血管活性抑制劑發揮抗腫瘤復發轉移作用，目前認為中藥多糖是一種典型的生物反應調節劑（Biological response modifiers , BRMs）。

2.1  中藥多糖對腫瘤的直接抑制作用  趙國華等報道，山藥多糖150mg/kg對Lewis肺癌和B16黑色素瘤有最佳的抑制作用。關燕清等發現干苔多糖與固定化藻藍蛋白（SPC）協同作用，表現出對人胰腺癌細胞具有較好的體外抑制能力，并存在一定的劑量關系。李小定等實驗證明，用灰樹花發酵液多糖（粗、精）給S180荷瘤昆明小鼠以100mg/kg·d連續灌胃11日，對S180腫瘤顯示顯著的抑瘤效果，并認為灰樹花多糖的抗腫瘤活性表現為雙重作用，即灰樹花多糖既可直接殺傷癌細胞又可提高機體的免疫力。謝遵江等發現人參多糖與IL-2聯合體內應用對腫瘤有極強的殺傷和抑制作用，機理可能是人參多糖本身或誘導產生的細胞因子能增強IL-2對T細胞、NK細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的刺激作用，從而激活這些細胞，又為殺傷腫瘤細胞起著積極的作用。陶氏等報道，中藥多糖還能影響瘤體細胞的蛋白質和核酸的合成：黃芪多糖能明顯提高小鼠脾臟RNA、DNA和蛋白質含量。當歸多糖顯著增加3H-胸腺核苷酸摻入兔脾淋巴細胞DNA，促進有絲分裂活性起到免疫作用。樹舌多糖對小鼠HepA癌細胞摻入[6-3H]-Glucose有明顯抑制作用，表明樹舌多糖有明顯抑制小鼠HepA癌細胞生長的作用。從3H-TDR摻入率下降分析，樹舌多糖使HepA癌細胞DNA合成速度減慢，即有抑制DNA合成作用，從而使該癌細胞分裂減慢，增生受到抑制。

2.2  中藥多糖的抗突變作用  關于癌變機理存在多種學說，最著名的為體細胞多次突變理論。實驗研究表明，許多中藥多糖能減少染色體畸變、SCE和微核的發生率，可用于腫瘤的預防和治療。如：人參多糖可使CTX誘變的小鼠活體骨髓細胞SCE頻率明顯下降；黃芪多糖、天冬多糖等均有抗突變作用。

2.3  中藥多糖抑制腫瘤血管形成  實體瘤的生長和轉移與新生血管的形成有密切關系，中藥抑制腫瘤血管形成有一定理論基礎。一是某些中藥或其有效成分有誘生TNF、IFN作用，TNF是抑制腫瘤生長的有效物質，其抗癌機理之一是能夠抑制腫瘤血管形成。IFN能抑制體外血管內皮細胞的增殖和體內血管形成，因而抑制腫瘤生長。如云芝多糖、香菇多糖、蟲草多糖等均能誘生TNF；中藥黃芪多糖、當歸多糖、黨參多糖、豬苓多糖等皆可誘生IFN。

2.4  中藥多糖作為免疫增強劑發揮減毒增效作用  通過中藥多糖的免疫調節作用刺激網狀內皮系統，激活多種免疫細胞，提高宿主對腫瘤細胞的特異性抗原免疫反應能力。（詳見“1”項下所述。）

2.5  中藥多糖作為血管活性抑制劑發揮抗腫瘤復發轉移作用  彭波等報道，褐藻多糖硫酸酯能顯著抑制大鼠實驗性動脈血栓的形成，對大鼠靜脈血栓的形成也有顯著的抑制作用，并具有劑量依賴性。汪效英等實驗得出靈芝多糖能顯著對抗血栓形成，減少血栓濕重，縮短血栓長度；顯著延長部分凝血活酶時間，抑制血小板聚集，但對血小板數無影響。大劑量還有降低纖維蛋白原含量，縮短凝血酶和凝血活酶時間的作用。

3    展望

在世界藥物研究趨勢由化學合成藥物轉向天然藥物的今天，人們對多糖的研究正方興未艾。到目前為止已對100余種中藥多糖進行了活性研究，香菇多糖、豬苓多糖、云芝多糖等一批質量穩定、療效確切、毒性和不良反應小的多糖類新藥已用于臨床。近年已開展中藥多糖對淋巴細胞信號系統的效應研究及其對免疫細胞凋亡的研究，進一步深化了對中藥多糖免疫調節機理的認識，但由于多糖的分離純化及結構分析等較為困難，因而絕大多數用于實驗藥理學研究的中藥多糖為多糖或糖蛋白的粗制劑，使多糖藥理作用的分子機制、構效關系等研究以及開發利用等，均受到極大限制。要真正闡明多糖的活性作用，還需化學、藥理學、生物學等相關學科工作者密切合作，最終闡明構成生命四大基本物質之一的多糖的生物學活性，以及對中醫藥理論的深入認識，并指導中藥多糖作為新興免疫調節劑的開發研究與臨床應用，以使其充分為人類健康服務。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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