抗癲癇藥噻加賓

發布時間：2005-08-11

癲癇是最常見的嚴重神經性疾病，有2種或更多種原發性驚厥，其危害到全球大約5000萬人。癲癇的驚厥是由神經元的不正常發電引起，其原因可能包括頭部外傷、酒精、腦腫病或腦血管疾病等。

抗癲癇藥是癲癇治療的主要辦法，通過限制神經元的重復放電來阻斷電信號的擴散。雖然單獨用藥是優選，但是許多患者也許需要多種藥物，盡管是聯合治療，而優化的驚厥控制治療效果并沒有保證。過去幾年里已上市了多個抗癲癇藥，噻加賓(tiagabine，Gabitril )是第一個氨基酪酸(GABA)攝取抑制劑。

    噻加賓的化學名稱為(R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸鹽酸鹽。其適應證為聯合治療癲癇部分發作，具有或不具有繼發的全身大發作，并且是至少一種抗癲癇藥的優化劑型無法控制的癲癇。本品由Novo Nordisk 公司開發，1996年首先在丹麥和法國上市，1997年在美國。至今已在20多個國家上市。1999年在USA 銷售2000萬美元，2003 年就超過1億美元。2003年其專利到期，在中國已有進口藥品申請臨床，但尚未在中國上市。

    推出的劑型有5，10和15 mg包膜片劑；通常維持劑量為成人或12歲以上兒童一日15～30mg。

作用特點

(1) 噻加賓是一新型作用模式的抗癲癇藥，為第一個專一的GABA再攝取抑制劑。

(2) 與安慰劑相比，對于頑固性癲癇，26%病因性患者的發作次數減少50% 或更多；60%強直性陣攣發作患者的發作次數減少50%或更多。

(3) 總的來說本品耐受性好，不良反應溫和，至多也是很適度的，通常也是瞬間的。長期服用沒有其他抗癲癇藥的耐受性或藥物動力學參數的改變。與其它藥物相比，適合長期服用。

(4) 肝中能誘導抗癲癇藥的酶，能增強本品的代謝，減少血清濃度。

(5) 在低劑量時，本品的花費與用于抗癲癇（AEDs）輔助治療藥物的相當；高劑量應用時，較托吡酯 (topiramate)便宜。

治療花費比較

藥物
每日劑量
28天花費 (美元)

噻加賓
15～30  mg
38.11～76.23

卡馬西平
800～2000 mg
5.90～14.77

拉莫三嗪
100～400 mg
29.28～99.56

加巴噴丁
900～2400 mg
44.52～103.03

托吡酯
200～800 mg
58.72～234.88

藥理學

本品為3-哌啶甲酸的合成衍生物，是GABA攝取的強抑制劑，GABA是大腦中主要神經遞質，已顯示其缺乏將會引起驚厥。GABA能增加氯離子的內流，從而降低膜引起重復極化和高極化的潛力，借此抑制神經沖動的傳導。本品可增強GABA能神經的抑制作用，尤其是通過減少GABA的攝取，主要選擇性作用于攝取載體蛋白GAT-1。已經探明神經元和灰質的GABA攝取蛋白 (GAT) 底物明顯不同于那些突觸后GABA受體的底物，所以GABA攝取轉運蛋白選擇性抑制劑可避免系統不良反應。因此與其他抗癲癇藥相比，GABA攝取抑制劑更有前景。

藥代動力學

    本品口服后能被完全迅速吸收，口服后約30～90分鐘內血漿藥物濃度達最高峰，生物利用度為90%～95%。食物可降低吸收速度，但不影響吸收量。本品的藥代動力學是線性的，半衰期對非酶誘導者是7～9小時，對酶誘導者是2～3小時。由于短的半衰期需要一日多次服用，控釋劑也將是很有用的。

本品的蛋白結合率為96%，在肝中被廣泛代謝，少于1%的原型從尿中排泄。體外研究提示代謝主要通過細胞色素P450 3A氧化代謝過程，未檢測到活性代謝物。在健康志愿者中涉及到多種劑量的研究并未指明本品可誘導或抑制肝臟微粒體酶系統。

對于腎功能受損者和老年患者，劑量調節是不必要的；兒童消除較成人要稍快一些；有嚴重肝疾病者，代謝能力大大降低，此時有必要減小劑量和增加服用次數。

臨床研究

在臨床研究中說明的劑量是作為噻加賓鹽酸鹽，在英國其劑量經一個0.91系數換算成游離堿。

臨床數據資料來自5項多中心的隨機雙盲安慰劑對照研究，涉及12～72歲難治性部分發作患者951例。在雙盲交換研究中，本品顯著減少復雜性部分發作和繼發性大發作。與安慰劑相比，90例患者進入交換階段，78例完成這項研究。

在為期12周的研究中，154例成年患者隨機接受本品一日3次，每次10mg（77例）或安慰劑（77例），本品組21例（27%）退出，安慰劑組8例（10%）退出。按治療意圖分析，結果顯示，對所有部分發作或簡單部分發作者，本品治療4周內的發作率顯著減少（P<0.05），發作次數減少量大于50%，而安慰劑組無顯示差異（分別為14%對 6%）。

一項為期20周的劑量反應研究中，297例患者隨機接受本品16，32或56mg或安慰劑，247例完成了雙盲研究，54例退出。按治療意圖分析，主要終點是4周內的復雜部分發作頻率的平均變化。與安慰劑相比，本品32和56mg組具有統計學意義的發作率顯著減少。從基線上看復雜部分發作頻率的平均變化，安慰劑組為 -0.7，本品32mg組(P = 0.03)為 -2.2，本品56mg組(P <0.03)為 -2.8。本品32和56mg組20% 和29% 患者在復雜部分發作率方面分別下降50%，而安慰組為4% (分別為P = 0.02 和 P < 0.01)。

在一項為期16周的研究中，318例患者隨機接受本品一日2次，每次16mg (106例)，一日4次，每次8mg(107例)，或安慰劑一日4次。271例完成了研究，47例退出。按治療意圖分析， 4周內復雜部分發作頻率16mg組從基線的8.4次平均減少1.6次(P=-0.06)；8mg組平均減少1.2次 (P =0.02)。部分發作觀察到下降50%的16mg組為31%，8mg 組為27%，安慰劑組為10% (P £ 0.01)。

這5項研究結果分析顯示，當用于輔助治療時，本品優于安慰劑。發作頻率下降50%的患者比例，與安慰劑相比，對復雜部分發作是 27%對13%，對簡單部分發作為30% 對10%；對繼發性強直陣痙攣性大發為40%對30%。

適應證

本品被推薦用于連續聯合治療成人和12歲以上兒童的部分發作，具有或不具有繼發性大發作，并且用至少一種其它抗癲藥的優化劑量不能控制的發作。

不良反應

來自5項安慰劑對照研究的安全性資料顯示絕大數常見的不良反應為眩暈（與安慰劑相比，30% 對13%）、乏力（24% 對12%）、神經質（12% 對3%）、壓抑（5% 對1%）等。停用本品的主要原因：眩暈（3%），乏力（3%），磕睡（2%）和運動失調（2%）。未見本品嚴重或非常嚴重的特異性事件報道。

禁忌證

對本品或其輔料過敏者；12歲以下兒童；孕婦，哺乳期婦女及肝功能嚴重受損者禁用。

藥物相互作用

肝酶誘導劑（苯妥英，卡馬西平，苯巴比酮和撲米酮）可增強本品代謝，與這些藥物共同使用時，本品在血漿中的濃度也許可以減少1.5 ～3個單位。而本品在臨床上并不能顯著影響這些藥物的血漿濃度：苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、華法林、地高辛、茶堿、西咪替丁和口服避孕藥。本品可使丙戊酸的血漿濃度減少約10%，然而臨床上并不認為這很重要，劑量增加也沒有必要。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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