抗生素的序貫療法及其研究進展 |
| 發布時間：2005-08-11 |
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序貫療法（sequential therapy）是近10年來見諸國內外報刊雜志的新名詞，其近義詞有轉換療法（switch therapy，transition therapy）、降級療法（step down therapy）等。序貫療法在抗感染治療中應用最多，在抗消化性潰瘍和抗肝炎病毒的治療中也有應用。本文就序貫療法在抗生素臨床抗細菌性感染治療中的應用情況進行簡要綜述。 1 抗生素序貫療法的概念 1.1 序貫療法（sequential therapy） 是指同一種抗生素不同劑型間的轉換，即由靜脈給藥變為口服，其藥效不變。如阿莫西林-克拉維酸和乳酸左氧氟沙星由注射劑向片劑的轉變。 1.2 降級療法（step down therapy） 又稱“下臺階療法”或“下行療法”，是指相同或不同抗生素由靜脈給藥改為口服給藥，其藥效下降。這種轉變一般是由高級抗生素改為低一級的抗生素。 1.3 轉換療法（switch therapy，transitional therapy） 是指不同抗生素由靜脈給藥改為口服給藥，其藥效不變。一般是同一級抗生素不同藥物之間的轉換。 1.4 后繼療法（follow-on therapy） 是指同級或不同級別的抗生素由靜脈給藥轉變為口服給藥，其療效可以不變，也可以下降。 1.5 層流療法（streamlining therapy） 是指由（多種）廣譜抗生素靜脈給藥轉變為（單一）窄譜抗生素靜脈或口服給藥。 2 臨床施行序貫療法的理由 2.1 由抗生素本身的特點所決定 到醫院門診就診或住院治療的感染性疾病，如果要通過靜脈給予抗生素一般都是中重度感染，此時靜脈給藥血藥濃度高、起效快，能迅速控制感染，達到挽救生命的目的。如果口服給予抗生素則由于吸收緩慢、且血藥濃度不高，難以達到預期效果，有時甚至會貽誤治療時機而造成不良后果。靜脈給予抗生素3～4d后患者感染的臨床癥狀或體征明顯好轉，能夠口服且有合適的口服抗生素代替靜脈注射的抗生素，則可實施轉換。 2.2 由抗生素本身的特點所決定 ①有些抗生素各種規格和劑型比較齊全，不但有輸液劑、供肌肉注射的注射劑，而且還有口服制劑、外用制劑。這就為抗生素的轉換療法提供了可能。如喹諾酮類抗生素即屬此類。②有些抗生素本身由于口服不吸收或在消化道容易被破壞，不適合做成口服制劑而只有注射劑，但同類抗生素中卻有抗菌譜、抗菌作用強度和體內藥物動力學特征相似的口服制劑。因而也為抗生素的轉換療法提供了可能。β-內酰胺類抗生素（青霉素類和頭孢菌素類等）的部分品種即屬這種情況。 2.3 降低患者治療費用 眾所周知注射治療的費用遠遠高于口服治療，這是由注射劑本身費用、注射操作相關費用、誤工費等所決定的，有時可因注射造成注射部位紅腫、疼痛甚至靜脈炎。因此，適時進行抗生素的轉換療法可以降低患者的治療費用，減輕患者的經濟負擔，同時還可以節約醫藥資源（加快醫院病床周轉，增加醫院收容）。這正是序貫療法在全世界廣泛使用的藥物經濟學原因。 2.4 提高患者對治療的順從性 很多疾病的臨床治療效果之所以不好，除了診斷、藥物的選用、患者本身情況不佳以外，患者對治療的不順從性也是一個重要原因?？股貜淖⑸浣o藥轉為口服給藥可以提高患者對治療的順從性。 3 序貫療法對患者的要求 3.1 必須是急性感染 急性感染一般病情較急、較重，醫生通過對病情的初步判斷，首先經驗性的靜脈給予適當抗生素治療，以達到迅速控制感染、挽救生命的目的。待培養結果出來后對使用的抗生素進行調整，使用對微生物敏感的抗生素或窄譜抗生素。通過3～5d的靜脈給藥治療，患者病情得到控制，臨床癥狀或體征明顯改善，此時改為相應的口服抗生素進行治療。 3.2 必須是中重度感染 患者如是輕度的感染則無須住院治療或進行門診留觀，只要診斷明確，口服抗生素治療即可，沒有必要靜脈給予抗生素。只有中重度感染患者才適合進行抗生素的序貫治療。但近年也有口服抗生素成功治療中重度感染的范例。 3.3 必須能夠口服、胃腸吸收良好 患者如果神志不清、昏迷不醒，或惡心嘔吐、腹痛腹瀉，顯然是不適合施行序貫療法的。 3.4 不適宜進行序貫療法的患者 患者如免疫功能低下，則應在提高免疫力的同時方可進行序貫療法，否則抗生素的效果會比預期的要差。感染性心內膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎和某些中樞神經系統感染、眼內炎的患者也不宜進行序貫療法，因為這些感染需要較高血藥濃度并且需長期胃腸道外給藥，這是口服給藥難以達到的。 4 序貫療法對抗生素的要求 實施序貫療法對抗生素提出的要求包括：抗生素的抗菌活性、藥物動力學和藥效學、耐藥性、不良反應和對治療的依從性以及治療費用等，其中藥物動力學、不良反應和對治療的依從性尤其重要。 4.1 抗菌譜和抗菌活性大致相同 要求抗菌譜相同、抗菌活性相同或相似。施行序貫療法時，如果是在同一種抗生素之間進行，則抗菌譜一致不成問題。但如果是在不同的抗生素之間進行，那么就有抗菌譜一致性的問題，特別是不同抗生素之間的降級療法更要注意。比如，使用第3代的頭孢哌酮或頭孢他定注射劑靜脈給藥治療綠膿桿菌感染，隨后使用頭孢拉定膠囊進行序貫療法顯然是非常錯誤的。又如第3代頭孢菌素頭孢曲松實施序貫療法時應選擇第3代的口服頭孢菌素。 4.2 良好的藥物動力學特征 ①口服抗生素必須吸收良好，有足夠高的生物利用度（≥90%）。在口服一定的劑量后能夠達到與靜脈給藥接近的血藥濃度，這樣才能夠達到殺滅或抑制細菌的目的。氨基糖苷類抗生素、第2代頭孢菌素中除頭孢呋辛外的其它品種、第3代頭孢菌素類中的大多數、青霉素G、萬古霉素、單環類β-內酰胺類抗生素、多粘菌素B、抗真菌藥兩性霉素B等都是由于口服不吸收或吸收很少、易被胃腸酸堿和消化酶破壞，生物利用度低，故無片劑供應，用于序貫治療時應選用其它相應口服抗生素。氯霉素、復方磺胺甲惡唑（TMPSMZ）、多西環素、米諾環素、利奈唑胺（linezolid）、氟喹諾酮類、克林霉素、氟康唑和甲硝唑等既有注射劑也有生物利用度良好的口服制劑。②體內良好的分布特征?？诜股貞撚信c靜脈注射抗生素有相同或相似的分布，在感染部位能達到有效的抑菌或殺菌濃度，否則這種口服抗生素不適宜用于序貫療法。同時抗生素在體內有比較低的血漿蛋白結合力，因為只有游離型的抗生素才有抗菌作用。③在體內代謝少。如果抗生素主要以原形發揮抗菌作用，那么在體內代謝越少越好；同時代謝少對肝臟的毒性也小。當然在體內主要以代謝產物發揮抗菌作用的抗生素例外。④比較長的半衰期，如果抗生素的血漿半衰期短，則需要頻繁給藥，容易導致患者對治療的不依從性。因此，口服抗生素的半衰期應足夠長。當然，同時具備上述條件的抗生素很少，臨床上只能擇優而用。 4.3 不良反應少 不良反應少的抗生素可以提高患者對治療的依從性，降低就醫成本（有時不良反應可造成患者再住院或延長住院時間），消除患者對治療的恐懼心理。因此，抗生素應胃腸耐受良好，胃腸不良反應最少，較少引起難辯梭狀芽孢桿菌腹瀉的可能性，低的過敏反應和肝毒性，以及較低的驚厥、光毒性等嚴重不良反應的發生率。 4.4 耐藥性要低 抗生素的耐藥性并不與其分類有關，每類抗生素中有些是高度耐藥性的，有些是低耐藥性的。例如，四環素類抗生素中四環素是一種高度耐藥性的抗生素，而多西環素和米諾環素的耐藥性較低；再如，氟喹諾酮類中環丙沙星是唯一一個與廣泛耐藥性有關的抗生素，氟喹諾酮類的耐藥性的發生實際上總是由環丙沙星所致，其它氟喹諾酮類如氧氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星和格美沙星無此問題。一般具有高度耐藥性的抗生素在其生命周期的早期更為明顯，在臨床前試驗或上市后2年內廣泛使用即可表現出來。如果使用2年后仍沒有發生與其有關的廣泛耐藥性，那么就可以認為該抗生素是低耐藥性抗生素；這樣的抗生素在以后也不會發生耐藥性，即使大量和無限制地使用幾十年也不會產生耐藥性。例如多西環素、米諾環素和左氧氟沙星即屬此類。具有高度耐藥性的口服抗生素還有氨芐西林、大環內酯類、利福平和一些口服頭孢菌素，低耐藥性的抗生素還有克林霉素、甲硝唑、TMP、TMP-SMZ、頭孢布烯、頭孢氨芐、阿莫西林、利奈唑胺和萬古霉素。眾所周知，有些抗生素單獨使用很容易產生耐藥性（如利福平、5-氟胞嘧啶），如與其它藥物合用則不容易發生。遺憾的是這種情況并不是普遍現象（利福平加異煙肼屬之）。因此，在序貫療法中盡量使用耐藥性可能性低的抗生素，四環素、大環內酯類、氨芐西林、利福平等盡量不選用。 4.5 價格適中 抗生素序貫療法的主要推動力就是藥物經濟學因素。同種藥物的口服劑型的價格低于注射劑。如果序貫療法在不同的藥物之間進行，則可能口服制劑的價格比靜脈給藥要高。盡管如此，由于序貫療法可以縮短患者住院時間、降低不良反應（如靜脈炎）、方便患者用藥、減輕患者注射用藥時的痛苦。因此序貫療法的總費用仍是降低的。 5 序貫療法的適應證 5.1 呼吸道感染 這是抗生素序貫療法報道最多的一類感染。如國內報道的急性扁桃體炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、矽肺并發感染、多重耐藥肺結核、小兒支氣管炎和支氣管肺炎、小兒肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張并發感染、支氣管哮喘并發感染、阻塞性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性發作、鼻竇炎、非典型性社區獲得性肺炎、皮膚軟組織感染等。 5.2 泌尿系感染 如急性膀胱炎、尿道炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發作、結石并發感染。 5.3 其它感染 如細菌性痢疾、急性胃腸炎、惡性血液病、預防圍術期后感染、預防婦科術后感染、膽道感染等。 國外關于抗生素的序貫療法報道很多，但多數涉及的仍然是呼吸道感染如社區獲得性肺炎。 6 序貫療法在國內臨床上的應用舉例（見表1） 表1 序貫療法在國內臨床上的應用舉例 作者 病例數 感染類型 胃腸外藥物劑量及治療時間 口服藥物劑量及治療時間 總療程 有效率（%） 細菌清除率（%） 許寒炬 66 呼吸道感染 阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d 阿莫克拉373～750mg，tid 7～14d 94 31 泌尿系統感染 阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d 阿莫克拉373～750mg，tid 7～14d 91 16 消化道感染 阿莫克拉1.2g，hid，or tid，(5±3)d 阿莫克拉373～750mg，tid 7～14d 94 李維 32 重癥呼吸道感染 乳酸左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，3d 乳酸左氧氟沙星0.1g，bid，4d 7d 93.8 31 重癥呼吸道感染 乳酸左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，7d 7d 96.8 繚競智 31 急性下呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2.0g，iv gtt，bid，3d 頭孢布烯0.2g，bid (9.19±3.24)d 96.9 86.4 42 急性下呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2.0g，iv gtt，bid (10.07±3.94)d 90.1 80.8 38 急性下呼吸道感染 頭孢布烯0.2g，bid (5.65±3.57)d 86.9 89.7 嚴偉 31 呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2g，iv gtt，bid，3d 頭孢布烯0.2g，bid 7～14d 96.6 86.4 42 呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2g，iv gtt，bid 7～14d 90.1 80.1 37 呼吸道感染 頭孢布烯0.2g，bid 7～14d 86.9 89.7 王玉和 30 下呼吸道感染 頭孢他啶2g，iv gtt，bid，3d 頭孢克肟0.2g，bid，7d 10d 90 83.9 30 下呼吸道感染 頭孢他啶2g，iv gtt，bid，10d 10d 90 84.4 蔣軍光 55 下呼吸道感染 頭孢哌酮2.0g，iv gtt，bid，3～4d 頭孢布烯0.2g，bid 7～12d 87.3 51 下呼吸道感染 頭孢哌酮2.0g，iv gtt，bid 7～12d 90.2 李光輝 45 重癥呼吸道、尿路感染 氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid 氧氟沙星0.2～0.3g，bid 84 86 付完珍 40 下呼吸道感染 頭孢呋辛2.25g/d，iv gtt，(6.0±0.7)d 頭孢呋辛0.25g，bid，(6.2±0.3)d (12.0±1.2)d 95 94 胡善聯 68 下呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2.0g，iv gtt，bid，3d 頭孢布烯0.2g，bid，5～11d 8～14d 91 73 下呼吸道感染 頭孢噻肟鈉2.0g，iv gtt，bid，8～14d 8～14d 89 談建偉 76 呼吸、泌尿、消化道感染 雙黃連粉針60mg/(kg·d)，iv gtt 雙黃連片0.375g，bid，1～3片，tid 3～9d 85.5 88.4 76 呼吸、泌尿、消化道感染 雙黃連粉針60mg/(kg·d)，iv gtt 3～8d 84.2 91.0 高蓓莉 53 下呼吸道感染 左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，4d 左氧氟沙星片0.2g，bid，6～10d 10～14d 84.91 53 下呼吸道感染 左氧氟沙星0.2g，iv gtt，bid，10～14d 10～14d 86.79 7 抗生素序貫療法中藥物的選用問題 這一問題比較復雜，目前還沒有比較權威的規定。這里面分2種情況：①實施序貫療法在同一種抗生素的不同劑型之間進行。②序貫療法在不同抗生素的不同劑型之間進行。根據上面的論述，推薦以下配對藥物在抗生素序貫療法中使用（見表2）。 表 2 抗生素序貫療法中藥物的選用 靜注抗生素（先用） 口服抗生素（后用） 靜注抗生素（先用） 口服抗生素（后用） 阿莫西林/克拉維酸 阿莫西林/克拉維酸 雙黃連 雙黃連 TMP-SMZ TMP-SMZ 氨氟西林 頭孢布烯 多西環素 多西環素 頭孢噻肟鈉 頭孢布烯 米諾環素 米諾環素 頭孢他啶 頭孢克肟 氯霉素 氯霉素 頭孢哌酮 頭孢布烯 克林霉素 克林霉素 頭孢唑林 頭孢氨芐 甲硝唑 甲硝唑 第2代頭孢菌素 頭孢呋辛酯 氟喹諾酮類 氟喹諾酮類 第3代頭孢菌素 氟喹諾酮類，TMP-SMZ 利奈唑胺 利奈唑胺 碳青霉素類抗生素 氟喹諾酮類+克林霉素或甲硝唑 唑類抗真菌藥 唑類抗真菌藥 萬古霉素 利奈唑胺 阿昔洛偉 阿昔洛偉 紅霉素 阿奇霉素 兩性霉素B/兩性霉素B脂質體 唑類抗真菌藥 氨基糖苷類抗生素 氟喹諾酮類 氨芐西林/舒巴坦 莫西沙星 抗假單孢菌青霉素類 氟喹諾酮類 頭孢曲松/舒巴坦 頭孢克肟 氨芐西林 阿莫西林 哌拉西林/他唑巴坦 莫西沙星 萘夫西林 頭孢氨芐 8 結語 總之，抗生素的序貫療法具有簡單易行、減輕患者痛苦、節約患者醫療費用、提高患者對治療的順從性、降低藥物不良反應等優越性，值得臨床推廣使用。 ( 中國醫藥數字圖書館 ) |
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