胃滯留－漂浮型給藥系統研究進展

發布時間：2005-08-11

胃滯留－漂浮型給藥系統（gastric retenting-floating drug delivery system，GRFDDS）為一類重要的口服緩控釋給藥系統，該類制劑在以下藥物的口服給藥中有特殊的優點：①胃內起局部作用的藥物；②吸收部位在胃或小腸上端的藥物；③在小腸或結腸環境中不穩定的藥物；④在小腸的pH環境下溶解度低或不溶解的藥物。另外，GRFDDS可通過延長藥物在胃內的停留時間，使藥物在整個胃腸道的轉運時間也相應地延長。GRFDDS的主要類型有：胃內漂浮型、體積膨脹型、胃內伸展型、生物粘附型、高密度型及其他延遲胃排空的系統，其中后2類的應用比較少，對前4類的研究和應用相對較多。

最早的GRFDDS為胃內漂浮型。1968年Davis設想可以設計一種密度小于1.0g/cm3的藥片，以防患者在吞咽藥片時被噎住或是引起嘔吐。受此啟發，研究者們設計了低密度的胃內漂浮型制劑，1974年Laby研制出一種可伸展的胃內滯留系統。隨著彈性材料的開發應用，伸展型GRFDDS也得到了一定的發展，上世紀80年代又相繼出現了膨脹型合生物粘附型GRFDDS。早期的GRFDDS常有重現性不好、個體差異比較大、滯留時間不夠長等缺陷，經過近幾年的研究，GRFDDS已有長足發展，如多室給藥系統的研究、各種新型材料的合成和應用、新的體內評價方法的應用等。

1      各類GRFDDS

1.1    胃內漂浮型

漂浮給藥系統（floating drug delivery system，FDDS）的理論基礎是流體動力學平衡原理，該類系統的密度一般小于胃液的密度（1.004～1.01g/cm3）,可較長時間地漂浮于胃內并持續釋藥，待藥物釋放完畢，殘余系統便從胃內排出。根據漂浮機制的不同，FDDS可分為泡騰型和非泡騰型兩類。

1.1.1    泡騰型FDDS

泡騰型FDDS通常由主藥、親水性凝膠及氣泡劑組成。氣泡劑常為碳酸氫鈉和檸檬酸或酒石酸。當氣泡劑與胃液接觸時，發生化學反應生成二氧化碳，使制劑漂??；親水性凝膠經過水化膨脹，在制劑表面形成一層不透水的膠體屏障層，維持制劑密度小于1g/cm3，并控制藥物釋放；PDDS直至負載藥物釋放完全或凝膠層溶蝕后體積變小才從胃內排空。

只含有一個完整片子的胃漂浮制劑稱為單室制劑，其缺點是可能產生突釋或個別制劑漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到預期的緩釋控效果，所以藥物釋放的個體差異較大。為克服這一缺陷，近年來發展了所謂的多室胃漂浮制劑，這種制劑使得藥物釋放的重現性更好。Atyabi等研制了一種離子交換多室茶堿胃漂浮制劑，它含有負載碳酸氫鹽的離子交換樹脂，并包了一層Eudragit RS半透膜，進入胃液后，碳酸根離子與氯離子進行交換，形成碳酸從而產生二氧化碳，半透膜的存在可以防止氣體外泄，使制劑保持漂浮狀態。

1.1.2    非泡騰型FDDS

早期的非泡騰型FDDS口服后，輔料在胃液中水化膨脹，使得其密度小于胃內容物從而漂浮。這種制劑和上述的泡騰型制劑一樣需要一定的時間才能漂浮，為克服這一缺點，近年來開發出一些可以立刻漂浮的給藥系統。

Streubel等研制的鹽酸維拉帕米胃漂浮微粒劑使用了一種被稱為泡沫粉末（foam powder）的聚合物聚丙烯，其具有蔬水、多孔和低密度的特點，使制劑漂??；同時用Eudragit RS控釋藥物。體外漂浮實驗證實，至少有83%的微粒能夠漂浮8小時以上。

Iannuccelli等制備了一種包含有氣囊的多室胃內漂浮給藥系統，它由近乎圓形、直徑為3.7mm的含氣囊小球組成，每個小球的內核是海藻酸鈣，外層用海藻酸鈣和聚乙烯醇（PVA）混合包衣；內核剛制得時處于水化狀態，在包完衣膜后的真空干燥過程中內核失水收縮，從而在衣膜和內核間形成一層空氣囊，使得小球能夠在胃液內迅速漂浮，并持續24小時之久。

Soppimath等制備了直徑為503～489μm的醋酸纖維素中空微球胃漂浮系統，主藥為心血管藥物雙嘧達莫或鹽酸維拉帕米。該系統中空結構的形成原理是，制備過程中，當有機相倒入水相中時，有機相中的甲醇和少量乙酸乙酯往水相中迅速擴散，使得兩相界面的醋酸纖維素聚合物沉積，從而形成密度小于1g/cm3的中空微球。該微球系統能在胃液中漂浮至少12小時。Lee等也曾報道采用溶劑揮發制備心得安丙烯酸樹脂中空胃漂浮微球。

1.2    體積膨脹型

體積膨脹型胃滯留給藥系統中一般均含有樹脂或水凝膠材料，可在胃液內吸水膨脹至原體積的幾倍或幾十倍，無法通過胃幽門而滯留于胃內，藥物釋放完后，殘留系統溶蝕或被降解成碎片而被胃排空。

Wong等設計的阿昔洛韋膨脹型制劑由可吸水膨脹的聚合物（如HPMC）和水不溶性材料（如L-HPC、MCC）組成，后者成環帶狀覆蓋于前者的部分表面，使得這部分聚合物無法吸水膨脹，從而保證系統在膨脹后仍能有一定的強度，在釋藥完全前始終保持系統的整體性，避免被胃過早排出。系統到胃內后先膨脹，藥物釋放完后聚合物再緩慢降解、斷開。Bemer等設計的環孢素給藥系統有兩根垂直相交的軸。該系統吞咽方便，在胃內吸水膨脹后可滯留于胃內。

常用水凝膠存在以下缺點：①需要一定的時間才能水化膨脹；②膨脹的倍數不夠大；③膨脹后機械強度不夠，在胃的擠壓下可能無法保持完整。針對上述問題，Jun等首先合成了一種超多孔水凝膠（superporous hydrogel，SPH）,可以在幾分鐘內迅速膨脹至原體積的一百甚至幾百倍；后來又合成了SPH復合材料，其中加進了交聯羧甲基纖維素鈉，通過物理性纏繞使SPH的交聯度增加而提高機械強度。經beagle狗體內試驗證實，用SPH復合材料制得的胃滯留系統可在胃內停留24小時以上

1.3    胃內伸展型

這類給藥系統由彈性材料（如聚酰胺、聚己戊二烯、聚氯乙烯等）制成，服用前系統一般經折疊或壓縮后灌裝在膠囊內，口服后膠囊溶化，系統在胃內彈性伸展，恢復到原先較大的形狀，無法通過胃幽門而被滯留于胃內。最早研制的胃內伸展型胃滯留制劑是獸用的，用于治療牛胃氣脹。

該類系統在前期發展中存在一個問題，即所用彈性材料的記憶保持時間太短，在儲存過程中對系統施加的壓力可能會降低其彈性，導致給藥系統到胃內后無法伸展到預期的大小。Sonobe等研制的鹽酸尼卡地平胃滯留制劑內含可生物溶蝕的輔料（如聚乙烯醇）和具有長久記憶的材料（聚亞胺酯、聚己酸內酯、交聯聚乙烯等），這些材料在熔點以下是交聯的晶體結構，在熔點以上則為無定型，因此制備過程中可以在高于其熔點的溫度下將制劑內可伸展部分折疊，再冷卻到室溫，裝入膠囊內。進入胃后，膠囊溶解，整個系統伸展，當藥物在胃內釋放完畢，連接在記憶材料上的可溶蝕輔料溶蝕，整個系統變小，并通過胃幽門被排空。

Curatolo等設計的格列吡嗪給藥系統給藥前呈圓餅型，進入胃后連在內核上的纖維帶呈螺旋狀臂散開；釋藥完畢后，帶子從該上脫落，變軟，溶解，從胃中排出。纖維帶的材料可用聚異戊二烯、蠶絲蛋白、醋酸纖維素等，這些材料彈性好，不會傷害胃壁，同時又有一定的韌性，釋藥過程中能夠保持系統的完整性。經beagle狗試驗顯示，該制劑能在胃內滯留24小時以上。

Friedman等研制的給藥系統由3層組成，中間一層是乙基纖維素和主藥核黃素的混合層，四周圍由聚合物帶（左旋聚乳酸－乙基纖維素，9:1），用以增加系統的強度；上下各有一層富于彈性的覆蓋層，其材料為酶促水解明膠、甲基丙烯酸共聚物、甘油和戊二醛（48:30:20:2）；覆蓋層外還有一層由微晶纖維素制成的抗粘層，可防止制劑在儲存過程中上下兩層覆蓋層相粘連，影響在體內的展開。該制劑折疊后裝入膠囊，便于服用，一旦接觸胃液，膠囊溶解，在5～10分鐘內系統即可展開，大小達5cm×2cm。動物和人體實驗證實，該制劑能在胃內滯留至少24小時。

1.4    生物粘附型

上世紀80年代早期，國外一些學者提出“生物粘附”的概念，即藥物借助于某些高分子材料對生物粘膜產生的特殊粘合力而粘附于粘膜上皮部位，從而延長藥物在靶部位的停留和釋放時間，促進藥物吸收，提高藥物生物利用度。發展至今，生物粘附型胃滯留給藥系統可分為非特異性和特異性兩種。

1.4.1    非特異性生物粘附型

這種給藥系統中的聚合物可以通過氫鍵或范德華力粘附于胃粘膜表面。近幾年，對微粒粘附系統、納米粒粘附系統等多室粘附系統的研究比較多，而較之單室，多室粘附系統除了藥物釋放的個體差異較小，重現性更好以外，還可以降低系統對粘附部位胃粘膜的刺激性。

Akiyama等用羧乙烯聚合物Hivis-wakol 04為粘附劑，制備了速尿和核黃素粘附微球，給10名禁食健康志愿者服用。結果表明，粘附微球的AUC比非粘附微球大18倍，其尿中回收率也比非粘附型高24倍。一般認為陰離子型聚合物的粘附能力高于中性及陽離子型聚合物，且多形成氫鍵，但Jackson等經試驗證實陽離子聚合物消膽胺其生物粘附性比陰離子聚合物IRP－69大，由于胃粘液為負電性，所以消膽胺的粘附性可能更多來自于靜電力。

Ponchel等認為，雖然在粘附制劑中應用可膨脹親水性聚合物，可以在胃內不斷地水化，形成的水凝膠能夠加強粘附力，但同時存在的一個問題是，制劑服用后首先接觸胃液，可能在到達粘膜表面之前就已經過早地水化了，反而會降低制劑的粘附力。為克服此缺陷，可以應用一些不溶脹的疏水性聚合物，如聚烷基氰基丙烯酸鹽、聚乳酸等，它們可引發粘膜表面的內在粘性。

聚合物可通過結合一些金屬化合物（如鈣、鐵、鋅、銅的氧化物）而提高生物粘附性。Jules研制的水楊酸鹽大球型（macrospheres）生物粘附制劑，其直徑0.1～3mm，內含各種聚合物，其中富馬酸和癸二酸共聚物有很好的生物粘附性，酐低聚物和氧化鈣可增加系統的粘性，水溶性但可降解的材料聚乳酸可引發粘膜表面的內在粘性，并通過緩慢降解起到控釋藥物的作用。

1.4.2    特異性生物粘附型

特異性生物粘附型胃滯留系統通常連接有一個配體，該配體可以識別胃內的特定受體，并與之相互作用使給藥系統粘附于胃內。這種特定的受體有：粘液中的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮細胞、由癌細胞分泌的特殊糖蛋白等。MscAdam等將半純化的豬胃粘液作為抗原，培養出兔子體內的多克隆抗血清，再將從抗血清中分離出來的免疫球蛋白交聯于白蛋白微球上；經實驗發現，與普通微球相比，交聯有免疫球蛋白的微球的生物粘附性大大提高。

總的來說，利用配體－受體結合的特異性生物粘附型給藥系統應用得比較多的是使藥物靶向于腸道特定部位，或者延長藥物在整個胃腸道（包括胃）中的滯留時間，而利用其使給藥系統只滯留于胃內的研究則相對較少，還有待于進一步深入探討。

2     GRFDDS的體內評價

為了能夠直觀地了解GRFDDS在胃腸道內的真實轉運情況，現有多種技術可應用于該類制劑的體查法、磁標記監測、超聲波檢查法等。通過這些技術可以確定所測制劑在胃內的狀態、具體位置、滯留時間等。

2.1    評價方法

2.1.1 閃爍掃描術

這種將γ射線放射性同位素連接在所測制劑上進行跟蹤測定的技術常用于健康受試者，現已經成為比較權威的測定制劑在胃腸道轉運時間的技術。除了可測定轉運時間以外，該技術還能夠確定制劑在胃內的具體位置以及各個時間點制劑溶蝕或降解的比例。

2.1.2 X-射線檢查法

該方法是公認的胃滯留系統臨床前評價技術，與γ閃爍掃描相比具有操作簡便、價格低廉的優點，但由于安全問題，不宜用于人體研究。

2.1.3 胃鏡檢查法

通過胃鏡可以很直觀地看到制劑在胃內的具體形狀。如Klausner通過胃鏡檢查發現，所測伸展型制劑在5～10分鐘內已經完全展開，并且在2小時內保持形狀完整。

2.1.4 磁標記監測

Weistschies等在1994年首先將此方法應用于制劑在胃腸道轉運時間的測定，實驗前將制劑進行磁標記，再用一個很靈敏的生物磁性測定儀進行監測。由于不需要進行射線照射，此法具有高度的安全性，可應用于人體研究。

2.1.5 超聲波檢查法

該法曾用于評價水凝膠膨脹型制劑在胃內的滯留情況，包括制劑所處具體位置、進入凝膠的水量以及制劑與胃壁的相互作用情況。

2.2  動物試驗

狗是口服緩控釋制劑的臨床前動物試驗中用得最多的動物，其胃腸道的結構和運動特性與人相似，但也有幾點值得注意的差別，尤其是用于GRFDDS的評價時應予以關注：①飽腹狀態下狗的胃空時間明顯比人長，因此有必要讓試驗中的狗處于禁食空腹狀態；②空腹時人胃內的pH值約為1～2，且能較穩定地維持，而狗空腹時的胃內pH值則在5.5～6.9之間變化，因此有必要調整狗胃內的pH值至接近1～2，通常采用五肽胃泌素肌內注射，或者給以酸化片，如谷氨酸鹽酸鹽、阿齊杜林等，也有直接用酸灌胃的；③不管是飽腹還是空腹時，狗胃壁對胃內容物所施加的“破壞力”（destructive forces）要比人大，Kamba等所設計的試驗證實了這一點：制備一個外包易碎衣層的片子（如果片子受到大于它所能承受的力，其衣層便破碎，釋放出一種標記物），將此片子分別給予參加試驗的狗和人，即能測知胃壁對片子所施加的大小。

3       結語

GRFDDS因其所具有的特殊優點，已經引起廣大藥劑研究人員的關注。該類給藥系統雖然經歷了幾十年的研究與發展，但仍有一些亟待解決的問題：①建立比較完善的與體內相關性較好的體外試驗方法；②進一步開發和應用一些性能良好、安全無毒的輔料；③完善檢測胃腸道內制劑滯留情況的技術，使其達到安全、靈敏、方便、低成本的要求。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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