抗菌藥物研究的最新進展

發布時間：2005-08-11

自然性抗菌藥物和合成抗菌藥物等的出現使有效治療各種細菌感染成為可能，為保障人類健康做出了卓越貢獻。但隨著抗生素的廣泛應用，也出現了細菌耐藥性逐年增加，致使一些抗生素療效降低、甚至無效的情況。過去已獲控制的一些傳染性疾?。ㄈ缃Y核病等）出現了再次流行的趨勢；一些非致病菌成為條件致病菌，如變形桿菌、綠膿桿菌等；而病毒與深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治藥物。這些情況的出現，迫切要求不斷地提供新型抗菌藥物，并對已有的抗菌藥物發展策略提出了挑戰。

新抗生素研究——風起云涌

新抗生素的篩選仍然是新抗菌藥物發現的重要途徑。當前各大類抗生素均有所發展，β-內酰胺類抗生素特別是頭孢菌素在抗生素領域仍占主導地位。出現第四代頭孢菌素[頭孢匹羅（cefpirom）、頭孢吡肟（cefepime）、頭孢唑蘭（cefozopran）與頭孢噻利（cefoselis）]；發現兼具免疫調節作用的頭孢菌素[頭孢地秦（cefodizime）]；一批第三代口服頭孢菌素和性能優于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素也陸續上市；碳青霉烯類在保持對腎脫氫肽酶穩定的基礎上，其抗菌活性、安全性和藥代動力學特征不斷得以改善。

大環內酯類抗生素已由第一代發展到第三代。當前研究的主要動向是繼續采用化學與生物學等方法修飾結構，以改善其耐藥性并研發其在抗菌以外的應用。第一個第三代大環內酯藥物亦于2002年首次上市。

氨基糖苷類抗菌藥物通過結構修飾已明顯改善了耐藥性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷類藥物。阿貝卡星（arbekacin）不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷耐藥菌有作用，其抗革蘭陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星（amikacin）強，特別對MRSA有強大的抗菌力；依替米星（etimicin）對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星（netilmicin），對MRSA亦有較強作用。

科研人員對四環素類抗生素的耐藥性問題也在探索。新研究表明，從Dactylosporangium發酵液中分離出的4種Dactylocycline，對耐四環素的革蘭陽性菌有作用。甘氨酰四環素（glycylcycline）是經過結構修飾的半合成四環素，對起源于核糖體保護和外排機制的耐藥菌有作用；叔丁基甘氨酰米諾環素（tigilcycline，TBG-MINO、GRA-936）對臨床重要致病菌（包括耐四環素、糖肽與氟喹諾酮的革蘭陽性菌）有廣泛的活性，抗MRSA、耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）作用優于萬古霉素。

MRSA、PRSP、VRE是目前臨床常見的幾種重要的耐藥革蘭陽性菌。它們的出現給臨床治療帶來了極大困難。近年來，針對這些方面的研究已經取得了一定進展。新糖肽類抗生素oritavancin（LY-333328）為半合成糖肽類藥物，其體內半衰期較長，對MRSA、PRSP與VRE均顯示良好作用，是抗VRE活性最強的藥物之一。鏈陽霉素類抗生素synercid（RP-59500）是奎奴普丁+達福普?。╭uinupristin+ dalfopristin）的復方制劑，能使細菌蛋白質的合成停止于轉肽階段，阻斷核糖體合成蛋白質的外排而使細菌死亡，對MRSA、甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）、鏈球菌屬、屎腸球菌等均有較強的殺滅作用。近年來新發現的對多藥耐藥金葡球菌、MRSA、VRE等有較強作用的其它新抗生素包括了酮內酯類、脂肽類、脂糖肽類、長鏈烯酸類等。

對多藥耐藥的非發酵革蘭陰性桿菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產ESBLs的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和奇異變形桿菌等）有效的新抗生素主要包括第四代頭孢菌素、碳青霉烯、新喹諾酮類，及β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑等。近年發現的對耐藥革蘭陽性、陰性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脫甲酰酶（deformylase）抑制劑BB-3497與放線酰胺素（actinonin）等。

值得一提的是，對多肽抗生素的研究近年來十分活躍。迄今為止，已在昆蟲、鳥類、動物及植物等生物中發現了700多種內源多肽抗生素。其高效廣譜的抗菌活性引起了各國學者的重視。一般認為多肽抗生素分子可以在細菌質膜上形成跨膜離子通道，從而使細菌不能保持其正常滲透壓而死亡，細菌將難以對其產生耐藥性。

合成抗菌藥物——花樣翻新

近年來各國上市了十幾種新喹諾酮類抗菌藥。與過去的第三代品種相比，或在抗菌作用或在藥代動力學性能等方面有所改善。新近正在開發的新喹諾酮類藥物既保留了抗革蘭陰性菌的高活性，又明顯增強了抗革蘭陽性菌活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有一定作用?？朔Z酮類耐藥性的研究也有新進展。2-Pyridone類化合物ABT-719（A-86719）是作用于不同靶位的新DNA旋轉酶抑制劑，對耐環丙沙星（cinrofloxacin）的金葡球菌、表葡球菌、腸球菌和MRSA均有很強活性；新近發現的喹諾酮外排泵抑制劑MC-207110能使左氧氟沙星（levofloxacin）抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假諾卡菌產生的新喹諾酮，對幽門螺桿菌有極強的選擇性抗菌作用。

引人注目的一個新進展是結構新穎的惡唑烷酮類抗生素的發現。惡唑烷酮類抗生素為抑菌劑，通過選擇性地與50S核糖體的23S亞單位結合，抑制起始復合物的形成，在翻譯的早期阻斷細菌蛋白的合成。其獨特的作用特點使其與其他蛋白合成抑制劑間沒有交叉耐藥發生。該類抗生素中的利奈唑胺（Linezolid）對MRSA等多藥耐藥革蘭陽性菌的療效優于萬古霉素，利奈唑胺與奎奴普丁+達福普?。╠alfopristin + quinupristin，Synercid）均已獲FDA批準，可用于VRE所致嚴重感染的治療。

另外，科研人員在對二氫葉酸還原酶抑制劑研究時發現了藥代動力學性能和抗菌活性更好的新抗菌藥；在合成新化合物的篩選中，找到了喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它對多藥耐藥性金葡球菌、MRSA、VRE等均有較強抗菌作用；抗結核桿菌的新藥研究則找到了對耐藥性結核桿菌有效的硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824和具有較強抗結核桿菌作用的吡咯衍生物BM-212。

備受關注的新動向

過去的抗菌藥都是直接作用于細菌病原體。近年來的抗菌藥物開發，除繼續致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新作用機制或新作用靶位的抗菌藥之外，還注意尋找提高與保護抗菌藥效能、增強機體防御機能和衰減微生物病原性的物質。

抗生素增強劑可以明顯增強抗生素的抗菌效力。最近發現的β-內酰胺類增強劑MC-270252、MC-200616與β-內酰胺類抗生素聯合使用可使β-內酰胺類抗生素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度（MIC）下降到原來的1/500。

抗生素滅活酶抑制劑中的β-內酰胺酶抑制劑藥物已成功地應用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和三唑巴坦（tazobactam），但三者都不能抑制B型β-內酰胺酶。尋找新β-內酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點之一?？蒲腥藛T先后發現了對A、B、C、D型β-內酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內酰胺酶顯示出強力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環內酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關的Erm甲基轉移酶的抑制劑研究正在進行中。

近年來，其它如滲透性促進劑、外排泵抑制劑、生體防御機能調節劑、微生物感染途徑阻斷與病原性衰減劑的研究也頗受重視。

研究展望

微生物及其代謝產物的多樣性，為新抗菌藥物的篩選提供了豐富來源，但過去半個多世紀以來的藥物篩選還只觸及到其中很小的一部分。而對海洋微生物和極端微生物的研究為新型抗菌藥物開發提供了更廣闊的前景。

當前各國學者正致力于將傳統的隨機篩選轉變為目標明確的理性篩選，運用抗生素作用機制、耐藥原理和分子藥理學與病理學等方面的新成就，創建新的篩選模型，利用高新技術建立自動、快速、高通量的篩選程序；“廣開菌源”，并采用基因工程、細胞工程等技術構建生物工程菌株，運用電子計算機輔助設計和組合化學等手段大量獲取新化合物。已經完成的對重要致病菌基因組的研究初步揭示了許多潛在抗生素作用新靶點的存在，盡管目前相關研究開展得還比較少，但人們已著手探索。無疑，二十一世紀的抗菌藥物必將獲得更大的發展。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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