白細胞介素－2的研究進展

發布時間：2005-08-11

白細胞介素－2（Interleukin-2，IL－2）是中國第一個用基因工程生產而獲得高利潤的生物藥物。1976年 Morgan等發現小鼠脾細胞培養上清液中有一種能夠促進和維持T細胞在體外長期生長的因子，將其稱為T細胞生長因子（T cell growth factor， TCGF），1979年統一命名為IL－2。1980 年Rosenberg發現IL-2在體外能誘導廣譜抗腫瘤作用的淋巴因子激活殺傷細胞（LAK）增殖，并開始把IL－2和LAK細胞聯合應用治療晚期腫瘤病人，取得了一定療效，自此激發了人們對于IL－2生物學功能及其臨床應用研究的濃厚興趣。近年來，人們對IL－2結構與功能有了更加深入的認識，同時也逐漸發現了IL－2 許多新的臨床作用，下面就IL－2的研究進展和市場情況作簡要介紹。

一、IL－2分子、受體及其生物學功能

1、IL－2的分子結構

IL－2在體內主要由活化的Ⅰ型輔助淋巴細胞（TH1細胞）分泌，為15.5kD 的糖蛋白，等電點在6.6～8.2。成熟的IL－2由153個氨基酸肽鏈的N－端剪切掉20個氨基酸殘基的信號肽后剩下的133個氨基酸殘基組成。翻譯后加工的過程還包括在58位和105 位半胱氨酸（Cys）之間形成二硫鍵，以及在3位的蘇氨酸（Thr）上增加糖鏈。正確的二硫鍵對于IL－2活性的保持是必需的，但糖基化則與其活性無關。因此重組的未糖基化的 IL－2蛋白與天然蛋白具有相同的生物學功能，而應用點突變技術使IL－2蛋白中第三個Cys（125位）突變成為亮氨酸（Leu）、絲氨酸（Ser）或丙氨酸（Ala），則有可能降低二硫鍵錯配的可能性，有利于基因工程產品的復性。

2、IL－2的受體

IL－2通過效應細胞膜上的IL－2 受體發揮作用。IL－2受體（IL－2R）有 P55，P70，P64 3個亞單位，分別命名為IL－2Rα（CD25）鏈，IL－2Rβ鏈（CD122）和IL－2Rγ鏈。IL－ZRα鏈與IL－2低親和力結合，而且不具備信號傳遞功能； IL－2Rγ不單獨與IL－2結合，只有在 IL－2R的α、β和γ三者結合或β和γ結合后才顯示出與IL-2的高親和性：信號傳遞功能與β和γ有關，更多的是與γ有關。三條鏈中α鏈表達在靜止T細胞中，β鏈表達在靜止T細胞、NK細胞、B細胞與前T細胞中，而且其表達水平在激活后都顯著提高。

3、IL-2的生物學功能

IL-2是T細胞在體外長期生長所必需的因子，也是TC細胞成熟因子，它可促進活化的T細胞增殖并分化成熟為效應TD細胞和TC細胞，誘導T細胞表面IL－2R的表達增加，還可刺激其它細胞因子（TNF、IFN－γ）的分泌。除了T細胞之外，IL－2也對B細胞、NK細胞、巨噬細胞和少突神經膠質細胞的功能具有上調作用。

IL－2能增強激活（感染、自身免疫病、腫瘤等）的B細胞以及白血病細胞所產生的IL－2R的表達，并刺激其增殖和免疫球蛋白的生成；NK細胞表面有IL－2R β鏈γ鏈，IL－2刺激NK細胞活化和增殖，并誘導NK細胞分泌 IL－2、IFN－γ等因子。

高濃度的IL-2在體外還能誘導NK細胞來源和T 細胞來源的LAK細胞增殖并促進其活性，也可解除腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL細胞）的免疫抑制狀態并增強其免疫功能，而TIL細胞對自身腫瘤細胞的殺傷性比LAK 細胞更強。

另外，IL－2R在中樞神經系統有高密度的分布。 Okamoto等的研究還表明，少突膠質細胞表面表達的 IL－2R β鏈能夠在與IL－2結合以后傳遞增殖信號，他們認為這些腦內受體與T細胞上的受體功能相間，信號傳遞機制相似。

二、IL－2的臨床應用

IL－2因其具有的免疫增強劑、抗腫瘤和抗感染的特點，在臨床上主要用于治療和輔助治療各種惡性腫瘤和感染性疾病。有人應用IL－2或其受體的單克隆抗體冶療移植排斥和自身免疫性疾病也已觀察到初步的療效。 IL－2新的適應證也逐漸被開發出來，使其在臨床上得到了新的應用。

1、IL－2用于治療惡性腫瘤

基礎研究已經表明，IL－2并無直接殺滅腫瘤細胞活性，其抗腫瘤機理在于刺激、活化其效應細胞，間接發揮抗腫瘤作用。IL－2和LAK細胞與化療聯合，可用于多種腫瘤的治療，其中對腎細胞癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、結直腸癌有較明顯療效，對肝癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程度的療效。例如IL－2 用于治療肝癌，可明顯抑制肝癌細胞的侵襲力和轉移力，而且針對原發性肝癌患者不同程度的免疫功能低下，對患者T細胞增殖、IL－2的誘生及其反應性均有明顯的增強作用。

IL－2在腫瘤局部應用比全身給藥方式效果更為明顯。另外，IL-2用于控制癌性胸腹水效果十分明顯，故臨床報道也逐漸增多。作為免疫增強劑，IL－2也可用于手術化療病人的術后康復，增強病人自身的機體免疫功能。

在IL－2治療惡性腫瘤的基礎研究中，最為引人注目的是轉基因表達IL－2治療。將攜帶 IL－2基因的真核表達載體直接導入病灶，有可能發展成為腫瘤治療的有效方法。

2、IL－2用于治療感染性疾病

與用于治療惡性腫瘤一樣，IL-2 本身無直接抗感染活性。IL－2是通過增強CTL細胞和NK細胞活性，以及誘導IFN－γ產生而介導抗感染的。治療性病如尖銳濕疣等效果很好。IL－2 對某些因細胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強細胞免疫功能的病人有一定療效。目前IL－2用于治療活動性肝炎的研究已經顯示出良好的應用價值，對于麻風、白色念珠菌病和肺結核病等慢性感染性疾病也顯示出了較好的療效。

IL－2在法國已經獲準作為艾滋病的輔助性治療，用于促進機體CD+4細胞的增殖。已經有兩個大規模的Ⅲ期臨床研究在國際上展開，以研究IL－2 是否能夠提高HIV感染病人的存活率和減少艾滋病相關疾病發生的頻率。

4、IL－2用于鎮痛

劉新垣等首先發現IL－2具有鎮痛作用，實驗表明IL－2既有中樞鎮痛作用又有外周鎮痛作用。臨床觀察發現對嗎啡無效的晚期癌癥病痛患者，使用IL－2后仍然顯示很好的鎮痛效果。但IL－2蛋白半衰期很短，治療不便，改用IL－2基因后半衰期可延長300～1000倍，在慢性病的治療方面將有很好前景。IL－2的鎮痛作用與阿片受體有關。在嗎啡耐受對嗎啡不敏感的神經痛模型上，IL－2較嗎啡具有更為有效的鎮痛作用。最近劉新垣等還發現IL－2有一定的戒毒作用。

5、IL－2的其它臨床應用

大腦邊緣系統海馬腦區與免疫系統關系密切，IL－2作用于海馬組織可影響與癲癇發病密切相關的生理過程，有可能在癲癇臨床治療上得到應用。應用IL－2作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯合應用，可提高機體保護性免疫應答的水平。

高劑量持續使用IL－2也具有明顯的毒副作用，主要是并發血管滲透綜合癥，表現為血管通透性增高，如發生肺間質水腫可引起呼吸窘迫綜合征和低血壓等。此外，IL-2半衰期短，有時還可在體內誘導產生一定抗體。

三、IL－2的市場情況簡介

IL－2廣泛的生物學作用使其在臨床上具有極大的應用價值，因此不少廠家紛紛進入這一領域。通常的做法是構建重組IL－2的基因工程菌，通過工程菌的大規模培養和表達產物的復性純化得到高比活性的IL－2。在國內，現在生產IL－2的廠家很多，華新公司是重組人IL－2（rhIL－2）的原研制單位，其生產的rhIL－2是唯一的一類新藥，故至今還有很多醫生喜歡用華新的IL－2。按理論分析，rhIL－2是調節免疫功能很好的生物制品，應該有較好的市場，但現在由于群眾不了解，市場還不是最好。隨著新適應證和新劑型的開發，特別是長效劑型的發展，IL－2一定會有更好的市場前景。
( 中國醫藥數字圖書館 )

掃一掃在手機端打開當前頁

午夜高清国产拍精品福利|日本少妇被黑人粗大的猛激进|黑粗硬大欧美黑白配在线视频|人人澡人人妻人人爽人人蜜桃|亚洲综合精品香蕉久久网

<label id="zbapi"></label>