治療藥癮的疫苗研究進展

發布時間：2005-08-11

1 歷史回顧

用疫苗接種的辦法來治療藥癮在30年前就已顯示是可行的。1974年首次報道了將一種人工合成的嗎啡半琥珀酸-牛血清白蛋白綴合物給予自動攝入（self-administration，SA）海洛因及可卡因的一只獼猴接種后，對兩者的SA都得到制止；而需要大約16倍的海洛因劑量才能使該獼猴重新開始SA行為。不過由于一些神經系統藥物很有可能達到節制人體攝取海洛因行為的目的，因而阻滯了海洛因疫苗的研制。

20世紀80年代，Owens等開創了用單克隆抗體治療藥物過量，但直到90年代初才重新激起了研制藥癮疫苗的興趣。初期的研究以可卡因為靶標，因為缺乏有效治療它的藥物；到90年代末，更擴展到針對尼古丁、苯環利定和去氧麻黃堿的疫苗和抗體的研制。由于某些藥物疫苗已成功地進入臨床研究，因而近來又重新開始了海洛因疫苗的研制。

2 可卡因

2 .1 催化性抗體

指一種催化性單克隆抗體與可卡因結合后將其水解為無活性產物愛康寧甲基酯和苯甲酸酯。該單克隆抗體將可卡因水解之后又呈游離狀態而重新獲得催化作用。最初的人工酶3B9和6A12的催化活性達不到臨床需求，但3年后制成的15A10單克隆抗體卻有強力催化作用。給大鼠靜脈滴注致死劑量16mg·kg-1的可卡因后，5/5被動攝入50mg·kg-115A10的鼠和4/5 15mg·kg-1 15A10組鼠存活。1 5A10還能對抗可卡因所致的癲癇。用一種與可卡因結構上不相似的刺激藥安非他酮及一種非藥物增強劑測試結果顯示，15A10對可卡因藥痛的抑制具有藥理學和行為學上的特異性。經15A10治療后48h，所有大鼠又都恢復到治療前的應答水平。對于靜脈滴注不同劑量可卡因（每次0.015～0. 5mg·kg-1）的大鼠，30及100 mg·kg-1的15A10能夠阻斷每次0.125mg·kg-1的可卡因藥癮。對于低至中等可卡因劑量的藥痛，給予15A10的療效30min就很明顯，且100mg·kg-1的15A10療效可超過 30min，但72h便無效了。上述結果提示，催化性單克隆抗體既不能對抗大劑量多次的可卡因藥痛且作用不持久，而只有研制多克隆催化性抗體或人體化的單克隆催化性抗體才有可能克服這些缺點。

2.2 疫苗

一些學者曾探索了以可卡因-蛋白質綴合物進行主動免疫的可能性。1992年，Bagatra等使用一種鑰孔蛇血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin ，KLH）作為載體，在大鼠中誘發了抗可卡因抗體（4～19mg·L-1），致使25mg·kg-1可卡因的鎮痛作用減弱。而且循環抗體的水平與鎮痛效應是反比。1995年，Janda等用一種新的可卡因-KLH綴合物GNC-KLH主動免疫后，能抑制注射可卡因所誘發的運動性活動和刻板性動作。但GNC-KLH的作用易于被小量增加可卡因的劑量或攝取可卡因的頻度加倍而消失。于是他們又研制了GND-KLH。經在5周內免疫3次（250μp）后明顯抑制15lmg·kg-1的可卡因所誘發的精神運動性刺激作用，其效用可保持到12d。但其循環抗體的滴度較低（25000），仍難于對抗大劑量和反復攝入的可卡因。

Hanulgic制藥公司用人工合成的去甲可卡因衍生物與牛血清白蛋白的綴合物IPC-1010疫苗給小鼠免疫，于最后一次注射后3周，抗體滴度超過100000并保持此水平4個月。此后若定期注射則此滴度保持1年以上。該抗體與可卡因、去甲可卡因以濃度相關方式結合，而可卡因的無活性產物及結構上與可卡因不相似的局麻藥普魯卡因、利多卡因均不與其結合。用它做主動免疫后的滴度超過人體反復攝入可卡因的動脈血漿峰濃度（7.4μmol·L-1）。該抗體使靜注可卡因后的分布發生顯著改變（血漿中增多而腦與心臟中減少），從而有利于其治療使用。當可卡因被代謝并從人體清除后，該抗體仍能有結合可卡因的能力。以重組霍亂毒素B（rCTB）替代牛血清的新IPC-1010給SA可卡因的大鼠免疫后產生的MO240抗可卡因單克隆抗體，當其血清水平＞50mg·L-1時能減輕其藥痛，使該鼠的尋藥（ding-seeking）行為保持在低水平而從不恢復到免疫前水平。輸注大劑量可卡因能引起未免疫大鼠驚厥甚至死亡，而免疫大鼠則僅發生輕度的刻板性運動動作。即使攝入10倍劑量的可卡因也不會消除此單克隆抗體對抗可卡因的保護作用。在進行免疫的6周內每天都給大鼠攝入可卡因，并不影響抗可卡因抗體的形成或其阻滯SA可卡因行為的能力。該抗體只是行為特異地對抗可卡因的藥痛，而不影響鼠的尋食行為或攝食量。由于這些臨床前結果，新型的這類疫苗（現稱為TA-CD）已被批準進行臨床研究。

2.2.1 臨床研究

在Ⅰ期臨床研究中以 13，82和709μg的TA-CD分別給3組有節制的可卡因藥癮者在2個月內注射3次進行免疫，結果3組都產生了可卡因特異的抗體，最早出現于第28天（第2次注射后14d）。該抗體的水平于第3次注射后最高，并保持此水平達4個月，而在1年時3個組都又恢復到了免疫前抗體水平。免疫引起的不良反應輕微，包括體溫略高、注射部位輕微疼痛和壓痛，以及在最大劑量時出現的肌肉抽動。但遺憾的是TA-CD所誘導的抗體滴度不高，例如以13μg免疫后血清平均只含有3mg·L-1特異性抗體，而此水平僅為對抗常見可卡因藥痛劑量所致效應所需水平的l/20。故需在免疫方案和所用劑量方面加以改善。

目前，正在進行TA-CD改善的免疫方案的Ⅱ期臨床研究，其初步結果表明，以82μg在第0，2，4和8周共給9例可卡因藥痛者注射4次能誘發高水平的抗可卡因抗體，第2次注射后就產生高滴度抗體，第12周達高峰，以后逐漸降低直到1年時。這9例中的5例在12周的研究期內解除了藥痛，4例雖藥病復發但可卡因的常見效應有所減輕。隨后還要進行Ⅱb期臨床研究。

2.2.2 抗獨特型可卡因疫苗

在可卡因疫苗方面，最新的進展為研制抗獨特型可卡因疫苗，即以一抗體分子作為抗原（其構型擬似可卡因的構型）。首先以可卡因與蛋白質綴合物主動免疫產生抗可卡因單克隆抗體（Abl），鑒定其中為抗獨特型者（Ah2β）再與K LH綴合并用作疫苗以產生抗Ah2β的抗體。此抗體就具有抗可卡因效應的能力。注射過Ab2-KLH綴合物的小鼠，于腹腔內攻擊注射5mg·kg-1可卡因后，腦中可卡因的水平比對照鼠降低。

2.3 臨床應用前景

以可卡因疫苗治療可卡因藥癮，只有當有此藥癮的本人具有強烈的成癮要求時才能收到最大的療效。否則被治療者仍會對其他毒品產生藥癮，而抗可卡因抗體則不能識別與可卡因在結構上不相似的毒品。

很多可卡因藥癮者同時也酗酒，而可卡因與乙醇在肝中形成的柯卡乙堿比前兩者更具有毒性?？煽ㄒ蚝涂驴ㄒ覊A與抗可卡因抗體具有相同的結合能力，因而對這類人用此抗體治療更有實際意義。

使用一種對抗藥癮的藥物進行輔助治療，有助于治愈藥癮，特別是在用疫苗免疫的過程中。但這種藥物與抗可卡因抗體如何發生相互作用，值得特別關注。

3 尼古丁

3.1 疫苗

在開始研制抗可卡因疫苗不久就有人研究了尼古丁的疫苗。1997年，Pent el等將尼古丁的衍生物與KLH綴合制成的第一個尼古丁疫苗，經給大鼠免疫后產生了超過10000滴度的抗體。此抗體具有以濃度相關方式與尼古丁及其衍生物結合的能力，而不與尼古丁的無活性代謝物如可替寧及結構上與尼古丁不相似的化合物如普萘洛爾、乙酰膽堿等相結合。主動免疫后產生的抗尼古丁抗體的結合能力，超過人吸1～2支煙后靜脈血漿中尼古丁的水平，并幾乎等于動脈血漿的尼古丁水平。給免疫過的動物靜脈注射0.03mg·kg-1尼古丁后3min，腦中尼古丁的濃度降低36%，而血漿濃度增高3～6倍。即使重復5次注射尼古丁，或在免疫前及免疫期長期給予尼古丁后，其藥代動力學也都與此相似。

用多克隆抗尼古丁抗體治療大鼠，能以劑量相關方式減輕尼古丁所誘發的收縮期血壓增高，并完全防止運動性動作的增多，而不能防止可卡因所誘發的這種動作增多，表明此抗體有特異性。以尼古丁疫苗免疫大鼠，使大劑量尼古?。?mg·kg-1）所誘發的癲癇發作率降低。此疫苗甚至還能防止先給予尼古?。?mg·kg-1·d-1）再以大劑量尼古丁攻擊的小鼠癲癇發作。2002年初，Nabi制藥公司的尼古丁疫苗NicVAXTM（尼古丁與重組exoprotein A的綴合物）開始了人體Ⅰ期臨床研究：給20名健康非吸煙成年人單次免疫后，60 d內都一直保持有或繼續增高的相當滴度的特異性尼古丁抗體；不良反應為輕至中度、短暫的注射局部反應。該公司在2002年末開始對正在或先前吸煙的人進行臨床研究。

除尼古丁疫苗外，目前至少還有3種尼古丁疫苗正在進行開發。例如用尼古丁衍生物與rCTB的綴合物TA-NICTM免疫人，所產生的特異性抗體能阻斷尼古丁進入腦，從而阻斷了尼古丁的精神刺激效應。另一種尼古丁與KLH綴合物疫苗所誘生的抗體只能識別尼古丁及其次要代謝產物去甲煙堿，而不能識別其主要代謝物可替寧等。

3.2 臨床應用前景

用疫苗免疫治療尼古丁藥痛比治療可卡因藥病更具有前景，因為每天所消耗的尼古丁量（約37mg·d-1）遠少于可卡因（約1g·d-1），從而所需對抗尼古丁的循環抗體量就低于對抗可卡因所需的抗體滴度。

4 苯環利定

4.1 單克隆抗體片段

Owens等于1986年首次合成的能特異性結合苯環利定抗原的片段（Fan），使狗血清中被結合的苯環利定的百分率增高，并使苯環利定在血漿中再分布。此結果以后又在大鼠實驗中證實，其親和力達到1.8nmol·L-1。故抗苯環利定Fab的高親和力可被用來逆轉苯環利定的毒性，特別是過量攝入時。

該Fab將1mg·kg-1（iv）苯環利定所致運動和共濟失調的增加迅速逆轉至基線水平。它對苯環利定是特異性的，而不影響結構上不相似的苯環利定樣藥物地佐環平（MK-801）的行為效應。當與Fab結合的苯環利定在血清中濃度增高時，苯環利定在腦、脂肪、心、睪丸中的濃度分別比對照組降低23%，24%，52%和12%，而在腎中排出苯環利定的濃度則超過對照組。因而，用抗苯環利定Fab治療能迅速將苯環利定從腦中移出，從而逆轉了它的毒性作用。此片段的缺點是消除半衰期短（9.4h），而最近研制的抗苯環利定IgG則延長到了 15.4d。后者的單次摩爾當量劑量能對抗18mg·kg-1的苯環利定對腦的毒性作用達 4周。

4.2 臨床應用前景

據估計，國外3.2%的12歲以上的人至少攝取過一次苯環利定。長期使用苯環利定可引起記憶力喪失、語言和思維障礙、抑郁和體重減輕，而大劑量苯環利定能誘發癲病發作、昏迷及死亡。

此外，氯胺酮的化學結構、作用機制及對行為的作用都與苯環利定類似，故氯胺酮最近已被一些國家列入受控物質名單。如果抗苯環利定抗體也能結合氯胺酮，那就一箭雙雕了。與此有關，Owens等最近提出了一個概念，即在研制單藥抗體的同時，還應研制能對抗某幾類藥物的抗體。

5 去氧麻黃堿

目前，去氧麻黃堿已在全世界成為重要的毒品，且對此并無有效的治療藥物。Owens等研制成一種去氧麻黃堿與KLH綴合的合成疫苗。用它免疫大鼠后抗去氧麻黃堿抗體滴度超過10000，并在53d的觀察期內一直維持此水平。在免疫期內不論有無去氧麻黃堿存在，抗體滴度及其親和力都一直無改變。不過，該抗體不能對抗極大劑量（3 mg·kg-1，ip）去氧麻黃堿所致的運動性動作。目前，正在繼續研制新的疫苗。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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