骨髓靶向給藥制劑研究進展

發布時間：2005-08-11

骨髓是人體最大的造血器官，又是人體重要的免疫器官。因存在骨髓－血屏障（MBB），藥物通常難以進入骨髓，骨髓內諸多疾病的診斷、治療令臨床醫生頗感棘手。而目前大量的抗腫瘤藥、抗病毒藥都存在嚴重的骨髓抑制不良反應，如何保護骨髓的正常生理功能也困擾著醫藥工作者。近年來骨髓靶向給藥受到國內外眾多學者的關注。

一、實現骨髓靶向給藥的途徑

以膠體微粒制劑為載體實現骨髓靶向給藥的主要障礙在于骨髓－血屏障及肝、脾的吞噬功能。為克服這些障礙，眾研究者采用了多種方法。

1、阻斷肝攝取

Illum等用聚苯乙烯毫微?；蛴倚囚蛩狨ヮA先使肝吞噬能力飽和，再注入放射標記的微粒使肝臟攝取率降至33%。Moghimi等用空白脂質體先使肝吞噬能力飽和，再注入放射標記的脂質體。結果表明，肝放射量顯著下降，脛骨內放射量提高4～5倍；預先注射右旋糖酐硫酸酯，脛骨內放射量可提高10倍。這些結果對認識網狀內皮系統的吞噬很有意義，但因反復注射會損害網狀內皮系統正常的免疫功能，用于臨床并不可行。

2、控制粒徑

有研究報道，小于100納米的微?？蛇M入骨髓，粒徑越小越容易。Afee等制得99mTc－白蛋白毫微粒（10～30納米），骨髓內放射量是99mTc，為膠態硫的6倍。大鼠靜注富含膽固醇的小單室脂質體（64±6納米），72小時后總劑量的25%聚集于骨髓。而筆者制得不同粒徑的柔紅霉素－聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾靜脈給藥，小粒徑組（70±24納米）骨髓內柔紅霉素濃度是大粒徑組（425±75納米）的1.58倍。

3、篩選載體材料

Patel等發現，增加脂質體中膽固醇含量可顯著降低肝攝取，并提高骨髓的攝取。Szebeni等以鞘磷脂－膽固醇（1∶1）制備的鈷鹽脂質體（243±94納米），可靶向至骨髓，對大鼠缺鐵性貧血有效，并可顯著降低鈷鹽的心臟毒性。Allen等證實，單唾液神經節苷酯鞘磷脂、葡糖苷酰鞘氨醇可降低骨髓巨噬細胞的攝取，但荷負電的磷脂酰絲氨酸可顯著提高骨髓吞噬細胞的攝取。Gonsho等以辛烯為橋連劑將不同的糖基與聚－L－賴氨酸連接。實驗表明甘露糖、巖藻糖可提高骨髓分布量，尤其以巖藻糖作用最為顯著。

4、膠體微粒表面修飾

膠體微粒表面修飾后可避免肝、脾攝取而到達其他靶部位，如骨髓、炎癥組織等。Illum和Davis等選用poloxamer188、338、407及poloxamine908等表面活性劑處理非降解型聚苯乙烯毫微粒（60納米）后發現，poloxamer338、407可明顯減少肝、脾攝取，并顯著提高骨髓內分布。其中，poloxamer407可使兔骨髓分布量提高約10倍。Moghimi用poloxamer407修飾聚苯乙烯毫微粒（70納米），亦提高大鼠的骨髓分布達3倍。Troster等證明，poloxamer184、poloxamine908修飾慢降解型聚甲基丙烯酸甲酯毫微粒，亦能提高骨髓內分布。

Douglas等用poloxamer338修飾可生物降解的聚氰基丙烯異丁酯毫微粒，結果既不能降低肝、脾攝取，也不能提高骨髓內分布。但Dunn等用poloxamine908修飾可生物降解的乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）毫微粒卻成功地提高了骨髓內分布量。Vandorpe等用poloxamine908修飾可生物降解的聚有機偶氮磷烯（PF）毫微粒未能提高骨髓內分布，而用PF－PEO（聚氧乙烯）5000修飾卻顯著提高了骨髓內的分布量，盡管兩者有相同的聚氧乙烯鏈。研究表明，骨髓可選擇性捕獲造血干細胞以維持骨髓內高濃度，乳腺癌、前列腺癌、腎癌細胞可選擇性地向骨髓轉移，這些現象都說明骨髓存在特定的表面識別因素。

5、介導主動靶向

為提高骨髓靶向的特異性，可利用單克隆抗體或特定受體介導實現主動靶向給藥?？乖瑿D33是急性淋巴細胞白血?。ˋML）細胞上的一糖蛋白分子，為單抗治療的理想靶點。Scheinberg等制備了抗CD33的鼠源單克隆抗體M195（IgG2a），用于治療10例急性淋巴細胞白血病病人。I期臨床研究結果表明，單抗M195可快速進入骨髓，特異性地與白血病細胞結合，選擇性地殺滅病變細胞，延長了病人的存活期。為減小鼠源單抗的免疫性，制備了人源單抗M195（IgG1）。I期臨床研究結果表明，其具有特異性骨髓靶向性，且不導致免疫反應。選用能與骨髓血竇內皮糖基特異結合的配體與藥物或微粒制劑偶聯，亦可實現主動靶向給藥。

二、骨髓靶向給藥系統的應用

診斷顯像以膠體微粒為載體，將放射性核素導向骨髓，為臨床骨髓病變的診斷提供了一種安全無損傷的顯像手段，可用于放療或化療后活性骨髓量的測定、骨髓活檢的定位、癌癥的骨髓轉移診斷和監測以及骨髓纖維化、鐮形細胞病變、再生障礙性貧血、溶血性貧血、地中海貧血等多種疾病的診斷。

1、骨髓病變的靶向治療

骨髓靶向微粒制劑可將藥物濃集于骨髓，提高病變部位的藥物濃度，可用于立克次體、布魯桿菌、杜氏－利什曼原蟲等導致的嚴重感染；骨髓自身腫瘤，如白血病、尤因氏肉瘤、骨原發性網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、骨髓轉移瘤，如前列腺癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、甲狀腺癌、消化道腫瘤；骨髓增生性疾病，如骨髓纖維化癥、髓組織細胞增多癥等多種疾病的靶向治療。

2、骨髓活性的保護

骨髓會因腫瘤浸潤、化療藥物或嚴重感染而受到抑制。研究表明，多種生長因子如人粒細胞集落刺激因子（G－CSF）、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）可促使骨髓細胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向載體可提高其在骨髓內的分布，并避免血象中的不良反應。

3、骨髓活性的抑制

器官移植時因自身免疫常發生排斥反應，需使用免疫抑制劑。環孢素A是一有效的免疫抑制劑，但具有嚴重的腎毒性。利用有骨髓靶向性的載體可增加其骨髓分布量，提高骨髓抑制活性，并降低腎毒性。

研究表明，血循環中微粒進入骨髓是可能的，通過控制粒徑、表面修飾、主動靶向等手段可提高其骨髓靶向性。但骨髓識別微粒的機制尚不清楚，還需在藥學、生理學、免疫學等學科進行深入研究。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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