局部用凝膠劑藥學審評中相關問題的探討

發布時間：2005-08-11

凝膠劑（gel）系指藥物與能形成凝膠劑的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可分為全身用凝膠劑和局部用凝膠劑兩類；局部用凝膠劑按作用部位可分皮膚用凝膠劑、口腔用凝膠劑、眼用凝膠劑、鼻用凝膠劑、陰道用凝膠劑、直腸用凝膠劑等。據已申報的局部用凝膠劑來看，目前大部分為皮膚用凝膠劑，故下面就以皮膚用凝膠劑為例，從審評的角度對局部用凝膠劑藥學研究中常見問題進行探討。

一處方篩選

處方篩選一般包括主藥的研究、輔料選擇以及處方的驗證三項。

1 主藥研究

凝膠劑有水性凝膠劑和油性凝膠劑之分。因此選擇水性凝膠劑的藥物應能溶于水分散溶劑（可加助溶劑、增溶劑、潛溶劑等），而選擇油性凝膠劑的藥物應能溶于油分散溶劑。因此，藥物選擇時應根據原料藥的理化性質和化學結構和分散系統特點，對藥物在分散相中的溶解性能進行研究，若是復方制劑，還應對主藥間進行配伍研究。目前在審評中發現：有的申報單位在開發局部用水難溶性藥物凝膠劑時，常忽略對藥物在分散相中溶解度或分散性的研究，沒有提供詳細的研究資料，使得審評中不能確定劑型的合理性。

2 輔料選擇

局部用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質、pH 調節劑、保濕劑、防腐劑、穩定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進劑等。其中，凝膠基質的選擇尤其重要。輔料的作用是促進凝膠體的形成，增加凝膠的粘度及使給藥系統更加穩定。局部用凝膠劑的處方組成復雜，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的制劑，產生的臨床作用有可能不同，因此，需選擇合適的輔料，制成合理的制劑。

鑒于局部用凝膠劑處方組成的復雜性，應提供充分的處方篩選資料，證明處方中所應用輔料的合理性。處方篩選可采用正交實驗設計、均勻設計等優化方法，對多個處方進行評價，篩選出最優組成。

一般來說，局部用凝膠劑基質的選擇要求是：外觀光滑，透明細膩；稠度、黏度適宜，易于涂布；性質穩定，與主藥不發生配伍變化；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；安全性好，局部無刺激性等。若是用于全身治療或皮膚深部治療的局部用凝膠劑，有時還應進行體內、體外透皮吸收試驗，以證明選擇處方的合理性。

目前，從申報的資料來看，申報單位在選擇輔料時，為了使藥物溶解，pH值選擇過于偏酸或偏堿；有的凝膠劑處方中沒有添加防腐劑；有的易氧化藥物凝膠劑中沒有添加抗氧劑；這也使我們對其產品的安全性、穩定性產生懷疑，這就需要申報單位說明理由，并提供相應的試驗數據予以證明。

同樣道理，如果在處方中添加了一些輔料而使產品的安全性、有效性、質量穩定性產生影響，那么，申報單位就應該對其進行研究，提供相應的資料予以證明。

3 透皮吸收試驗

透皮吸收試驗主要測定活性藥物到達皮膚深部或進入體循環的速度和程度，若是用來治療皮膚深部疾病或通過皮膚用藥治療其他部位疾病，需進行體外或在體透皮吸收試驗，提供相應的數據以說明本品的透皮特征。

4 安全性試驗

處方組成的合理性應結合局部安全性試驗（局部刺激性、過敏性），有時需要其他安全性實驗來綜合評價。

5 輔料的質量標準

應符合藥用要求，對于目前暫無藥用標準的輔料，應制訂符合外用制劑要求的內控質量標準。

二制備工藝

局部用凝膠劑由于凝膠劑基質不同，制備方法有很多。在制備卡波姆（CP）為基質的凝膠劑時，一般采用兩種方法，一種是先制成CP凝膠劑（在CP溶液里緩慢滴加pH調節劑，邊加邊攪拌，即得凝膠劑），再與處方藥物溶液研勻而成。另一種方法是先將處方藥物和CP溶液混合均勻，再加入pH調節劑，研勻即得。兩種方法比較，后者更加方便，產品質量更佳。CP溶液的制備常用以下三種方法：由于CP疏松、質輕、吸濕性強，因此使用時（1）可先將CP用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等將其濕潤，避免粉塵飛揚，然后逐步加水溶脹；（2）也可將CP干粉分次撒于水面（40 ℃以下）上，放置過夜，使其充分溶脹，避免結塊；（3）或在攪拌器的高速攪拌下，將CP粉末分次撒入水中，繼續攪拌直到完全分散。

申報單位若采用上述常用制備工藝時，審評時一般只要求提供制備方法的驗證即可。但若沒有采用上述的常規方法制備CP外用凝膠劑，應提供詳細的制備工藝篩選資料，以證明其所用工藝的合理性和可行性。例如：在一家申報單位的生產工藝中，把CP直接加入熱水中，攪拌均勻，調節pH值，得到乳白色凝膠，在申報資料中也沒有提供制備工藝的篩選資料。審評認為本制備工藝沒有科學試驗依據，本品的性狀（乳白色凝膠）描述也間接說明本品制備工藝的合理性有待證明。因此要求申報單位對制備工藝繼續進行優化研究。

同樣道理，采用其它基質制備局部用凝膠劑時，也需提供詳細的工藝篩選資料以證明其合理性和可行性。
三、局部用凝膠劑的質量研究

中國藥典2000年版規定：“1. 局部用凝膠劑應均勻、細膩、無黏固的塊狀，在常溫時保持膠狀，不干涸或液化；2. 裝量　根據最低裝量法檢查，應符合規定；3. 微生物限度　根據微生物限度檢查法，應符合規定”。此外，還應根據具體情況，對局部用凝膠劑的pH值、粘度、滲透壓、有關物質、含量等進行研究。

1 、性狀：

描述的性狀應符合凝膠劑的特點，應考慮量顏色、形狀、透明度、基質均勻度、黏稠度、氣味等。如：“本品為亮黃色半透明凝膠”，“本品為無色透明的凝膠劑，具有乙醇氣味”，“本品為白色或類白色凝膠劑型基質的軟膏”等。

2 、鑒別：

由于凝膠劑所用輔料較多，應關注是否排除了輔料對鑒別項的干擾。

3、檢查項：

3.1　pH 值：

皮膚用凝膠劑pH值一般在7左右，此時CP 凝膠劑的黏度最大且穩定；而陰道用凝膠劑則應把pH 值調為4.5～5.5 ，以符合其生理特點。若pH值過高或過低，應提供資料證明其合理性。

3.2　粘度：

粘度是反應局部用凝膠劑質量的一個重要指標，應依法檢查（中國藥典2000 年版二部附錄 VI G ），并訂入標準，動力粘度可根據實際測定值進行制訂。在現申報資料中，這個指標常被忽略，申報單位應重視粘度的研究。

3.3 　有關物質：

在確定有關物質的控制方法前應充分分析和了解制備生產過程中可能帶入或產生的雜質、降解物、聚合體、副反應產物等的多少和性質。然后，根據有關物質的性質選用專屬性好，靈敏度高的可靠檢查方法進行研究。在進行有關物質檢查項時，應特別關注其方法學的研究，提供詳細的數據和圖譜，以證明方法的可行性。如有一水性凝膠劑，主藥在水中易氧化，但申報單位提供的資料中，采用的HPLC法測得有關物質量很低，穩定性試驗顯示有關物質無變化；又沒有提供詳細的方法學研究資料，使我們在審評時對其所采用的方法可行性、測定條件的合理性產生質疑，因此需要申報單位提供更多的資料和數據予以證明其所用方法的可行性。

3.4 　無菌：

用于大面積燒傷及嚴重損傷皮膚時，應進行無菌檢查。用于粘膜的基質應滅菌。

3.5 　微生物限度：

同軟膏劑的一般要求。

3.6 　粒度：

混懸型凝膠劑應規定藥物的粒度的大小和分布，以保證制劑的有效性和均一性。其限度方法可參照軟膏劑的通則。

其它檢查項應符合凝膠劑的通則要求，如裝量等。

4、含量測定

局部用凝膠劑多采用適宜的溶媒將凝膠劑基質沉淀或使藥物溶出，以排除基質對含量測定的干擾和影響，應提供詳細的含量測定方法學研究數據和資料，以確定所用方法具有專屬性與準確性。

若是復方制劑，每個主藥都應進行定量研究，并根據實測結果制訂限度，并訂入標準。有些情況下，還應對防腐劑進行含量測定。

四、穩定性研究

中國藥典2000 年版規定：“1. 凝膠劑所用內包裝材料不應與藥物或基質發生理化作用；2. 除另有規定外，凝膠劑應置避光密閉容器中，置陰涼處（不超過25 ℃）貯存，并應防止結冰”。

考察指標：通常包括性狀、pH 值、無菌（需要時）、有關物質、含量測定、微生物限度等關鍵指標，考慮到局部用凝膠劑本身特點，對檢測項目的性狀項（外觀、顏色、黏稠度、分層、絮凝等）應特別關注。

考察條件：一般需進行影響因素（高濕、強光、高溫、低溫等）試驗、6 個月加速試驗（40℃、RH60%或30℃、RH60%）和至少6 個月的長期留樣試驗（25℃、RH60%或室溫條件）。新藥有效期根據長期留樣試驗的實際時間來確定；已有國家標準藥品可參考已上市產品的有效期，根據具體試驗結果確定其有效期。

五、結語

水性凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發的熱點，其具有制備工藝簡單，形狀美觀，易于涂布使用，易清洗、不污染衣物，穩定性較好等特點，現在水性凝膠基質在新研發的局部外用制劑中所占比例越來越大。從評價者來說，評價一個產品就是根據一個原則???? 安全、有效、質量可控。因此，研究者在研發一個新的產品時，應該首先建立一個清晰的產品開發和研究理念：為什么要開發這個產品，其立體依據是什么？是否滿足臨床治療和預防的需要？選擇什么樣的制劑，該制劑與其它制劑相比有何優點和缺點？研發這個制劑需要做哪些研究，如何證明本品安全、有效、質量可控？確定研究項目后，如何設計和開展研究？等等。在研究完成后，應對自己的申報資料進行自我綜合評價，以完善新產品的研究。
( 中國醫藥數字圖書館 )

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