固體分散技術大滴丸：極具發展前景的現代中藥制劑

發布時間：2005-08-11

傳統中藥已經不能適應人們日益增長的生活水平需要。特別是由于傳統中藥缺乏科學地應用現代技術方法加以證實、闡明，因而在西方國家難以被人信任和接受。中藥現代化就是要充分利用現代科學技術的方法和手段，借鑒國際通行的醫藥標準和規范，研究開發能夠合法進入國際醫藥市場的中藥新產品，提高中藥在國際市場的競爭能力。更確切的說，就是要在保證確切療效的基礎上，力爭使中藥制劑中所含的有效成分定性、定量，達到高效、速效、長效、低毒、安全、攜帶方便、使用方便之目的，提高生命質量。

從某種意義上講，中藥工業的現代化，最關鍵的問題之一是中藥制劑的現代化。這是由于傳統中藥制劑的“丸散膏丹、湯茶酒露膠”以及“片劑、膠囊”等劑型，均存在某些缺點和不足，如湯劑體積大、口味差、不便于攜帶和服用，起效慢，無法適應現代人的生活節拍；蜜丸、水丸、糊丸、散劑一般有效成分含量偏低，服用劑量較大，起效慢；片劑、濃縮丸溶散時限較長，吸收時程較長，起效也較慢；同時以上劑型大都存在生物利用度較低，不能充分發揮應有的療效之弊端。要解決上述問題，首先要從加速藥物吸收、提高生物利用度等角度考慮藥物劑型的設計。使其成為具有三效（高效、速效、長效），三?。ǘ拘孕?、不良反應、劑量?。?，五方便（生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便）等特點的現代中藥制劑。近年來，利用固體分散技術制備的中藥滴丸劑基本上可以滿足上述之要求。

固體分散體-滴丸制劑的發展歷史

滴丸是利用固體分散技術制備的丸劑，即將固體或液體藥物溶解混懸或乳化在載體中，然后滴入到與藥物基質不相溶的液體冷卻劑中，經迅速冷卻收縮而成的丸劑，可供內服、腔道或配制溶液等用。滴制技術最先用于化學工業制作鋁粒、氫氧化鈉和氫氧化鉀等顆粒，以滴制法制備藥丸始于1933年丹麥Ferrossem制藥公司的維生素AD丸。1956年Bjoimmsson和Miller報道了以PEG4［××］為基質，用植物油為冷凝劑制備了苯巴比妥滴丸。1958年方冠華等在國內首次報道酒石酸鏑鉀滴丸的研制。以后，國內逐步開展了這方面的研究。中藥滴丸的最早試制是1968年重慶制藥八廠等單位研制的蕓香草滴丸，并于1970年投產上市。1977年我國藥典開始收載滴丸劑型，有咳必清滴丸、氯霉素滴丸、度米分滴丸。使中國藥典成為國際上第一個收載滴丸劑的國家藥典。

滴丸作為一種新的藥物劑型，至今雖然已歷經了幾十年的發展，取得了一定的成就。但真正被廣大醫患認識和接受、被作為一個先進的中藥劑型技術加以廣泛研究、被作為中藥現代化的產業加以發展是近十年來的事情。截至2004年6月12日，SFDA網、《中國藥典》、國家藥品標準公布的滴丸劑品種總計169項，除去上述各種公告相互重疊的品種22項外，實際受理注冊、批準臨床研究和生產的滴丸品種共計147個（見表1）。其中，中藥101個，化藥46個。

據國家知識產權網站涉及滴丸專利申報情況的公告，其中發明專利117項，實用新型專利8項，外觀專利5項。

據CNKⅠ收載的文獻期刊統計，自1979年以來，有關滴丸劑型公開發表的文獻近824篇。其中，碩博論文17篇，會議論文45篇，有關復方丹參滴丸的論文524篇。涉及125個項目，中藥滴丸占106項，化藥19項。除此之外，其他文獻收載的還有20余篇。從治療范圍來看，目前中藥滴丸主要集中在心血管疾病、呼吸系統疾病、抗菌抗病毒（清熱解毒）、抗炎抗風濕、肝病及耳鼻喉科等方面?？梢哉f，滴丸劑已成為我國的一個常用新劑型。

中藥滴丸的作用與特點

目前，常用的中藥滴丸制劑是將中藥的提取物（包括部分難溶性成分）加入特定的載體（基質或輔料）、通過溶融法或溶劑-溶融法等固體分散技術制成的一種使藥物呈高度分散狀態的固體分散物。由于載體對藥物具有濕潤作用、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質中主要以分子、微晶或膠體狀態存在，藥物總表面積增大。不僅能增加一些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，而且也提高了有效成分的生物利用度。因此，與傳統的中藥制劑比較有著本質的區別，中藥滴丸有著其他傳統中藥劑型所不具備的一些優點和方便之處。

速效作用  以水溶性基質制備的滴丸，溶散時限大多在5～15分鐘，不超過30分鐘。所以起效快，舌下含服通過口腔黏膜直接吸收入血，起效更快，故稱速效。

高效作用  口服固體制劑進入體內后，均需經過溶出過程，才能透過生物膜被機體吸收。難溶性藥物由于其溶出速度受溶解度的限制，影響了藥物吸收，因此作用緩慢，生物利用度較低。以固體分散技術制備的滴丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程“dc/dt=K·S·C（dc/dt為藥物溶出速度，S為藥物表面積，C為溶解度）”，溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減少藥物粒度，使比表面積增加，則可以加快藥物的溶出速度，能使中藥有效成分與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度。固體分散技術正是通過適當的方法，將藥物形成分子、膠體或微晶狀態的高分散體，改善了藥物的溶解性能，加快溶出速度。從而，提高了機體對藥物的生物利用度，使藥物發揮高效。
緩釋-長效作用  以水溶性差或脂溶性載體制成的固體分散體-滴丸劑，具有緩釋長效作用。此分散系可以看作溶散擴散或骨架分散系，釋放理論與相應的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級過程、Higuchi過程和零級過程。此種滴丸藥物從載體中緩慢釋放，維持藥物所需濃度，可呈長效作用。經口服除了可達到緩釋作用外，還可減少在消化道和肝臟的滅活作用。如雷公藤滴丸用蟲蠟和硬脂酸為載體，以固體分散技術制備而成，使其達到腸溶和長效作用。

降低毒副作用  傳統中藥劑型體積較大、服用量多、口味不佳，有些藥物對胃腸道有刺激作用。以固體分散技術制成滴丸后，增加藥物有效成分的溶解度，提高吸收率，減少了劑量，從而達到減少胃腸道刺激性的目的。另外，滴丸個體較小，接觸口腔唾液后，很快溶化，因此可舌下含服。舌下含服通過口腔黏膜上皮細胞吸收，不經肝臟而直接進入循環系統，不僅有效避免了首過效應，提高生物利用度；而且，減少對胃腸道的刺激作用，降低藥物毒副作用。如清咽滴丸舌下含服對胃腸不適、搔癢、皮疹、發熱、水腫等不良反應的發生率為3.7%，與口服咽喉消炎丸47.9%的不良反應發生率比較有顯著差異。與注射液比較，滴丸劑在一定程度上，保留了起效較快、生物利用度高的特點，又可避免中藥注射液直接入血可能引起的急性毒性和過敏反應。如清開靈注射液在使用中，?？梢鸢l熱、皮疹、頭暈、惡心、甚至過敏性休克等不良反應，但清開靈滴丸在臨床應用中，卻未見有關上述不良反應的報道。

服用劑量小、貯存、運輸、攜帶、使用方便  中藥滴丸劑與其他口服劑型比較，體積小，重量輕，適宜隨身攜帶。使用更加方便。不僅可口服，而且還可舌下含服。服用不受飯前或飯后影響。分量使用更為方便，克服了有些藥物一次口服半片或1/4片的弊端。也可根據需要制成耳用滴丸、眼用滴丸等，供臨床選擇。如復方黃連耳用滴丸、牙痛定滴丸、咽立爽滴丸和氯霉素眼用滴丸，臨床應用表明，具有局部應用藥物濃度高、不易流失、藥效長、用藥次數少等特點。

生產方便  制備滴丸設備主要由保溫罐、滴頭、制冷循環裝置組成。制備過程是將藥物和基質融化，通過保溫罐滴入冷凝液中，取出干燥即可。與其他制劑比較設備簡單、操作方便，工序少，生活周期短，自動化程度高，勞動強度低，生產車間無粉塵，有利于勞動保護，生產效率高。生產成本低于同品種片劑的50%以下。

主藥在基質中分散均勻，所以溶散時限、含量、外觀、重量差異穩定，藥物損耗率低；因滴丸制備時間短，溫度變化范圍小，藥物穩定性增高，適用于貴重藥、易氧化、易水解和揮發性藥品的制備。

目前常用中藥滴丸存在的問題

服用粒數多  受滴丸設備和方法的影響，目前以滴制法制出的滴丸含藥量較低，多數重量在70mg以下，盡管有報道實驗室可以滴制出100mg的滴丸，但至今臨床上尚無使用的先例。另外，傳統中藥大多是復方制劑，要保持原有的療效和特色，必須盡可能保存原藥成分，因此，造成服用粒數較多，甚至出現不得不以重量份數服用的現象。例如，藿香正氣滴丸每次服2.6g、大約10粒，柴胡滴丸每次服1.2g、大約60余粒，這在一定程度上影響了滴丸劑型服用方便等特點。

擴大范圍困難  從理論上講，藥物基本上都能制成滴丸，但因為對中藥理論的認識和中藥有效成分的研究，特別是復方配伍變化方面的研究不夠深入全面，因此，提供給滴制的原材料量較多，致使一時難以擴大滴制的范圍。目前，多數中藥滴丸的處方組成少于6味藥，如果藥味過多，就會出現服用粒數多的問題。

設備發展滯后  目前，國內生產滴丸機的廠家大概有6家，由于廠家與科研單位分離，導致現有設備遠遠落后于技術的發展，特別是制作100mg以上的大滴丸設備至今尚未面世。有人曾用滴制與模具定型相結合的方法進行大滴丸的研制。嚴格地說，它只是固體分散體制劑，而不是滴丸。從研究來看，以上述方法來制造滴丸，還有諸多問題有待解決。如黏膜、脫膜、定型及自動化生產等。因此目前仍無成熟的設備上市。

大滴丸的作用、特點及意義

針對目前滴丸劑型在中藥現代化領域的應用前景和特點，為解決丸重在70mg以下的小滴丸服用粒數多、載藥量小和擴寬滴丸技術在中藥處方應用范圍等問題。北京正大綠洲醫藥科技有限公司通過對滴丸成型理論反復研究和實踐，在不改變傳統滴丸常用的滴制法條件下，利用定量程控方法，成功地研究出一系列大于100mg的大滴丸。如六味地黃滴丸（400mg/丸）、冰川頭痛靈滴丸（450mg/丸）、清熱抗感滴丸（300mg/丸）、復方桂芍滴丸（300mg/丸）、艽龍瀉火滴丸（650mg/丸）、胃瘀止痛滴丸（300mg/丸）等。結果表明，大滴丸不僅僅是增大了丸重的規格，而且保留了小滴丸在諸多方面的特點或更優于小滴丸。

綜上所述，利用固體分散技術制備的中藥滴丸劑，具有其他劑型不具備的突出特點，符合人們對現代藥物制劑三效、三小、五方便的基本要求，符合日益發展的臨床需要，更加符合現代中藥和中藥現代化的要求。相信隨著中藥大滴丸制劑工藝理論和實踐的逐步完善，中藥滴丸劑必將具有更為廣闊的發展空間和應用前景，給中藥現代化帶來更新的活力。

( 中國醫藥數字圖書館 )

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