國內中藥制劑學研究現狀與對策

發布時間：2005-08-11

1．研究現狀

中藥制劑學是研究原料制成適宜劑型供臨床應用的科學?？茖W合理的制劑研究是提供其它項研究的重要先決條件之一。中藥制劑學的發展沒有西藥制劑學發展迅速。我國制藥工業長期以來受以“原料為主，制劑為輔”方針的影響，使制劑的研究未引起應有的重視，加上中藥傳統用藥方式的習慣推論，中藥大多以原藥飲片及粉末入藥，其使用劑型為湯劑，或者丸散膏丹等劑型，用量大、起效慢、衛生指標難以控制，含有的有效成分也不能相對穩定，并且攜帶麻煩，服用不便，長期處于落后狀態，難于適應國際市場要求。

近年來，將中藥方劑制備或改進成口服液的品種也很普遍，并對制備工藝及質量控制等進行了研究。隨著藥物有效成分的提取及滅菌技術的應用，某些中藥或古方已制成了注射液，不但提高了療效，而且還發現了一些新作用，擴大了臨床應用范圍。如丹參注射液、川芎注射液的療效明顯高于丹參片、川芎丸等口服制劑。中藥復方中，同一方劑不同劑型作用亦有差異，如霍香正氣丸和霍香正氣顆粒皆有解熱鎮痛止吐作用，但顆粒劑抗病毒能力優于丸劑。80年代以來，中藥外用膜劑的研制異?；钴S，但質量標準無統一規定。

制作過程中的溶劑選擇、除雜、濃縮、干燥等步驟無不與化學成分有關。有效成分的溶解性、穩定性是選擇溶劑及制備工藝的重要方面，如成類成分在酸性下易水解；活性蛋白質酶類成分則易被熱。酸、堿、有機溶劑等破壞失活。水煮酒沉是常用的除雜質方法，尤其是制備口服液或注射劑時，用此法可得到澄明度好的液體。這種方法值得探討，并非在任何場合下均適用。因為沉除的所謂“雜質”，除樹脂、葉綠素等親脂性成分外，還有大分子親水性成分和多糖、多肽。蛋白質等。多糖類成分現已知有多種活性，如免疫調節作用，降血糖、抗癌等，如人參、枸杞子、黨參、黃芪等以多糖為有效成分的中藥時，慎用水醇法。有麥芽、神曲等含酶為有效成分者，不宜用水醇法。更何況在所謂沉出“雜質”中還包含著因失去一些助溶物質而被沉出的成分，如甙元、內酯、萜類及某些生物堿等活性分子。

近些年來，國際上各種新劑型大多引入中藥制劑，但品種少，所占比例不大。目前關于制劑質量控制標準研究的重要性已引起重視。

2．問題

（1）中藥傳統劑型難以適應國際市場的需求，制劑質量有待標準化。

（2）中藥制劑學的基礎研究工作及新工藝、新輔料的研究工作處于嚴重滯后狀態。

3．對策與建議

（1）借助現代科學技術，以三?。ㄊ褂脛┝?、毒性和副作用）、三效（有效、高效、速效）和五方便（生產、貯藏、運輸、攜帶和服用）為原則，研制受國際歡迎的中藥新劑型，充分吸收現代藥劑學的理論和方法學基礎，不斷推出適合中藥的經皮吸收、控釋系統、靶向藥物等新劑型。

（2）重視新型輔料及制劑工藝的研究。

（3）開展中藥制劑學理論與方法學的基礎研究工作，重點是劑型與療效之間的關系，創立中藥制劑學。

六、中藥應用理論研究

1．研究現狀

（1）中藥藥性理論研究

中藥理論的核心是藥性理論，是祖國醫藥學理論體系中的重要組成部分，是指導中醫臨床用藥的重要依據。藥性理論即是研究藥物的性質、性能及其運用規律的理論。狹義的藥性指性味、歸經、升降浮沉等；廣義的藥性還包括中藥的配伍、有毒無毒、妊娠禁忌、十八反、十九畏等。其中四氣、五味被認為是中藥藥性的核心內容。中藥傳統藥性理論可概括為基礎藥性理論（抽象藥性、形性藥性、向位藥性、功能藥性、綜合藥性、配伍藥性、方劑藥性）和禁忌（包括藥忌、服藥禁忌、妊娠禁忌）等。采制應用藥性理論包括采收理論、修制理論、制劑與劑型理論和服用理論等。

中藥藥性理論的現代研究近幾年有所發展，但尚未形成規模，在學術思想上還無突破性進展。研究內容除前已述及的外，主要還表現在如下方面：

·四性的現代研究

四性與植物神經系統和內分泌功能的關系通過對熱證和寒證患者治療前后植物神經平衡狀態的測量與尿中兒茶酚胺類及17- 羥的系統測定，提出抑制交感神經介質的合成和釋放可能是寒涼藥的基本作用之一。而溫熱藥可能有直接刺激有關神經和組織的作用，能促使腎上腺素能介質釋放增多，且可能有促進其合成的作用。在動物實驗中，發現寒證鼠表現心率減慢，尿兒茶酚胺、17-羥排出量減少，氧耗量降低；熱證大鼠則相反。有些寒涼藥如黃芩、黃連等有降低血壓作用。溫熱藥如麻黃、青皮、陳皮有升壓、強心作用。溫里藥附子、吳榮英等強心作用尤為明顯。細辛煎劑對貓瞬膜和血壓有腎上腺素樣作用。上述作用從另一側面反映出具有寒、熱不同藥性的藥物對植物神經功能的影響。因不少溫熱藥如附子、細辛、吳茱萸、川椒、高良姜、丁香等均含有去甲烏藥堿，此成分為β-受體激動劑，具有加強心肌收縮力，加快心率，促進脂肪、糖代謝等一系列活性，這些作用與熱性藥的藥性基本一致。推測去甲烏藥堿可能是辛溫之品的共同物質基礎。溫熱中藥（主要是溫里藥）中兒茶酚胺類似物質刺激有關神經組織，促進了兒茶酚胺的合成、轉化及釋放的增加，在分子水平上調節了cAMP／cGMP比值，很可能是溫里中藥的基本作用之一。

四性與代謝功能的關系溫熱藥如鹿茸能提高大鼠腦、肝、腎組織的耗氧量，促進糖代謝。附子、干姜、肉桂所組成的方劑、麻黃附子細辛湯以及麻黃、枝枝、干姜、肉桂等均能提高實驗動物大鼠、小鼠的耗氧量。而寒涼藥如生石膏、龍膽草、知母、黃柏所組成的方劑則明顯降低大鼠耗氧量。四逆湯和黃連解毒場使大鼠肛溫降低，熱藥組變化不大。寒性藥物知母、石膏、黃柏、龍膽草等可能使催化兒茶酚胺生物合成的重要酶多巴胺β羥化酶（DβH）的活性降低，減少體內兒茶酚胺生成。反之，熱性藥物如附子、肉桂、干姜等則使DβH活性增強，從而促進兒茶酚胺合成。助陽藥可加速β受體的生物合成。

四性與中樞神經系統功能的關系不少寒涼藥如平肝息風藥鉤藤、羚羊角，芳香開竅藥牛黃、冰片等多有鎮靜、抗驚厥等中樞抑制作用；清熱藥中的梔子、黃芩、丹皮、赤芍等涼性藥也表現有鎮靜作用。溫熱藥加麻黃，苦溫祛風濕藥天仙藤、獨活、五加皮、伸筋草等大多興奮中樞。清熱藥中的黃柏、黃連、連翹、魚腥草、板藍根、玄參、金銀花、青蒿，辛涼解表藥中的菊花、柴胡、牛蒡子等除有程度不同的抗菌、抗病毒作用外，還分別具有抗毒素、抗炎等與抗感染有關的多種藥理作用。

微量元素與藥性的關系所有中藥內均含有15種稀土元素，且含量極微。利用典型溫熱藥和典型寒涼藥，并運用判別分析建立了藥性陰陽判別函數方程，方程的外推判別符合率達 75． 2％。發現15種稀土元素的含量分布水平與中藥的藥性陰陽之間呈密切的相關關系，即中藥內稀土元素含量水平的升高和降低，伴隨著藥性寒涼和溫熱兩種不同屬性的消長與轉化過程。

五味的現代研究

辛味藥含揮發油成分者最多，其次是甙類和生物堿。許多藥理實驗研究表明麻黃、桂枝、紫蘇、細辛、防風、生姜等解表藥均有發汗解熱作用。14味行（理）氣藥中的13味為辛味，其化學成分亦以含揮發油成分者占多數；如枳實、陳皮、佛手、厚樸、木香、香附、烏藥、荔枝核等皆含揮發油及其它活性成分。這些藥物有的可興奮胃腸平滑肌，促進胃腸蠕動，排除胃腸積氣，消除痞滿；有的抑制胃腸平滑肌，緩解痙攣等。常用的活血化瘀藥物中，辛味藥占一半以上，這些藥物的成分除揮發油外有的主含生物堿和咸類，如川芎、紅花、毛冬青、益母草等分別能擴張冠脈、增加冠脈流量、降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、抗血栓形成等。

苦味藥中苦寒藥以生物堿和成類成分為主，苦溫藥多含揮發油?？嗪幦绱簏S含蒽甙，可刺激大腸粘膜而致瀉，有瀉實通便功效。黃連、黃柏的主要成分為小檗堿，有較好的抗菌、抗炎、抗毒作用?？辔端幫ㄟ^味覺分析器的興奮，提高了食物中樞的興奮性，于飯前服用少量苦味藥可增加胃酸的分泌，提高食欲；但服用過量，反而抑制胃液的分泌，影響食欲。甘味藥大部分所含成分都是機體代謝所需的營養物質，如氨基酸、糖類及其它活性物質，說明甘味藥可能有補養的作用。據對61味補益藥進行統計歸納，發現其中味甘的藥物43種。

咸味藥含鈉、鉀、鈣、鎂、碘等無機鹽及其它活性成分。芒硝含硫酸鈉，在腸內不易被吸收，保留腸內水分；故能通便潤燥，治療燥結便秘。海藻、昆布含碘，可防治甲狀腺腫，起到軟堅之效。

酸味藥中大多含有酸性成分，其次為鞣質。據統計16味純酸和酸澀味藥中，除木瓜、綠萼梅外，其余各藥都具有不同程度的收斂作用。已知許多酸澀藥中的鞣質，能使組織蛋白沉淀凝固，在粘膜或創面形成保護膜，起到收斂止瀉、止血功效。

升降浮沉的現代研究

升浮藥具有升陽、發表、散寒、催吐等功效，具有清熱、瀉下、利水、降逆、平喘、潛陽等作用的藥物則為沉降藥。升浮藥大多為辛、甘味，屬溫熱性；沉降藥大多為酸、苦、咸味，屬寒涼性。通過炮制也可改變這種特性。如酒制提升、鹽制潤下、姜制則散、酸炒則斂等。再如補中益氣場對子宮脫垂有肯定的療效，實驗中觀察到本方對離體或在體子宮及周圍組織均呈興奮作用，方中若去升麻、柴胡則作用弱，且不持久，單味升麻、柴胡卻未見有明顯作用，但二藥并用有顯著的協同作用。此外，補中益氣湯在機械等刺激引起小腸蠕動亢進時有抑制作用，而在腸蠕動減弱時又有興奮作用，這種雙相調節作用無疑有助于解釋本方的升陽止瀉之效及對某些便秘的療效。

·歸經的現代研究

歸經與藥理作用的關系中藥的歸經與它的藥理作用存在一定的相關關系，而且這種關系基本上與中醫對臟腑功能的理解相一致。如具有抗驚厥作用的中藥鉤藤、白花蛇、天麻、全蝎等22味均入肝經，入肝經率 100％，明顯高于不具有抗驚厥作用中藥的入肝經率（42％）。影響排便過程、具有瀉下作用的中藥大黃、芒硝、蘆薈、火麻仁等18味藥人大腸經率100％。具有止咳作用的中藥杏仁、百部。貝母等18昧，具有化痰作用的中藥桔梗、前胡、遠志等23味，具有平喘作用的中藥麻黃、地龍、款冬等13味，入肺經率分別為100％。100％和 95％。

麻黃堿對支氣管平滑肌有解痙作用和升壓作用等，偽麻黃堿有明顯利尿、抗炎作用。從肺主氣、與膀胱相表里等傳統理論來看，麻黃的主要藥理作用說明其人肺、膀胱二經是有依據的。又如天麻有良好的鎮痛、鎮靜、抗驚厥作用，天麻在臨床上運用于高血壓所致頭痛、頭暈、目眩等，這與天麻治療肝陽上亢的癥狀完全相同，故天麻入肝經亦可由其藥理作用和臨床應用得以確認。

歸經與藥物有效成分分布的關系業已有人通過觀察中藥中某種活性成分在體內分布的特點，來說明與歸經的關系。如對23味藥物作了歸經與有效成分在體內分布的比較，結果：杜鵑花葉（杜鵑素）、魚腥草（魚腥草素）、丹參（隱丹參酮）、冰片等14味藥的歸經所屬臟腑與有效成分分布基本一致，占61％；鴉膽子（油酸）、莪術（莪術醇）等6味藥的歸經所屬臟腑與有效成分分布大致相符，占26％；僅3昧藥的歸經所屬臟腑與有效成分分布無直接關系，占13％。認為歸經與有效成分在所屬臟腑的高度分布有關。已有研究證明，有61％的藥物歸經所屬臟腑與有效成分分布最多的臟腑基本一致，可見中藥有效成分在體內選擇性分布特點是藥物歸經的重要依據。

以動物各臟器組織中cAMP、cGMP水平的變化為指標，對中藥五味子、魚腥草、漢防己的歸經進行了嘗試性的實驗研究，結果表明與中醫傳統醫藥理論對中藥歸經的認識有較大的相近性。例如用氚標記小檗科植物淫羊藿的有效成分淫羊藿甙為示蹤劑，經小鼠尾靜脈注入，測定48小時間期9個不同示蹤時相15種器官組織共405份樣品的示蹤劑含量。觀察3H-淫羊藿甙在體內的動態定量分布、排泄狀況，并探討其與中藥淫羊藿霍歸經理論的關系。結果表明：同一器官的不同示蹤時相和同一示蹤時相的不同器官，其示蹤劑含量均呈現極顯著性差異（P＜0．01）。3H-淫羊藿甙較集中分布于肝臟。腎上腺、小腸、腎臟和支氣管等器官。3H-淫羊藿甙上述選擇性分布特點同淫羊藿營歸經及臟腑的絡屬關系基本一致；為該藥物的傳統歸經的理論提供了一定的現代科學依據。大黃的的歸經記載，以歸胃、大腸、脾、肝為最常見，較少見的有心包絡、小腸、膀胱、心、三焦、肺經。并認為：在研究某些成分的分布與歸經的關系時，存在兩個不能或不易澄清的問題：①組織分布的密度與藥物作用的強度在不同組織、器官間未必是平行關系；②大黃素是大黃的重要生物活性成分之一，但不是唯一的生物活性成分，其分布不能代表所有大黃成分的分布。

從有效成分分布及放射自顯影示蹤技術的角度對歸經實質進行探討，目前看來存在著一些問題：①所得結論混淆了中醫臟腑與近代醫學臟器在概念和內容上的差異；② 古人提出歸經學說主要是以臨床療效為依據，已知藥物有效成分分布得較多的臟器，不一定就是該藥作用最明顯的靶器官。故僅從分布難以闡明藥物發揮療效的部位。

歸經與微量元素的關系近年來不少學者認為微量元素也是中藥的有效成分，在分析中藥微量元素藥理作用的基礎上，提出了微量元素舊經假說。認為藥物到達歸經部位是通過微量元素向病變部位的遷移、富集和親合運動來進行的，故認為中藥的歸經是以向量元素的“歸經”為基礎的。

有人認為鋅、錳是中藥歸腎經的物質基礎，鋅是腎上腺皮質激素的固有成分和功能單位，對性腺的發育必不可少，如缺乏鋅、錳則會導致一系列腎主生殖、發育的病理變化；通過對十多種補腎中藥如補骨脂、肉蓯蓉、熟地、菟絲子等的測定，證實其中含有較高的鋅、錳絡合物。

中藥中的微量元素也可能以本身絡合物形式或在體內形成新絡合物形式發揮效用，由于絡合物性質各異，對組織器官有不同親合性，故認為微量元素以其絡合物對疾病部位的特異親合來實現“歸經”。從而發揮功效的。如麻柳葉（楓楊葉）用于治療關節炎有良效，其成分含水楊酸和微量元素銅，已證實其藥效基礎是微量元素銅的絡合物對關節炎癥組織的特異性親合作用。

受體學說與歸經藥物進入人體以后，究竟如何選擇作用部位，機體的相應部位又是如何識別藥物并與之緊密結合而發揮有效作用，迄今還是一個未解之謎。受體學說的提出，為解開這個謎找到了一線希望。歸經的“經”并非單純的經絡或經脈之意，而是帶有藥性理論特色的方向、部位的概念，是部位和功能的綜合。因此早在80年代就有學者建議在不離開中醫藥理論體系的前提下，利用受體學說的理論和技術研究藥物歸經問題。最近有人提出應用受體學說指導中藥歸經理論研究時，木僅要從中藥的功能來確定作用部位，也要強調病變部位對中藥的選擇和適應作用。藥物的歸經，要看其受體分布于哪些臟腑經絡功能有關的位置，它能起的作用就歸于哪經。

（2）方劑配伍理論的研究

中藥通過配伍，可以提高與加強療效，減低毒性與副作用，適應復雜多變的病情，或改變與影響藥效。配伍理論包括七情配伍（單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反等）、藥對、君臣佐使等配伍理論。

近些年來，方劑配伍規律和作用機制的研究已日益受到重視。從已研究的600多個方劑的結果說明，方劑的配伍不是簡單的羅列，不是幾個藥味的隨機并列，也不是同類藥物的累積相加，而是依據中醫藥理論，有其組方原則和配伍法度，方劑中各藥物相輔相成共同使全方產生有明顯治療作用而無明顯毒副作用的效果。實驗研究亦表明，方劑中化學成分與單味藥的化學成分相比較，不等于單味藥化學成分的相加，可能有新的成分產生或在煎煮過程中可能發生一些動態變化。如茵陳蒿場的動物實驗研究發現，把茵陳、梔子、大黃三藥分開，單獨給藥時沒有明顯的利膽作用；只有把三藥合起來煎煮后使用時，才見到膽汁排泄大量增加。對補中益氣湯的實驗證明，柴胡和升麻在方中對其它藥有明顯的協同作用，并能增加這些藥物作用的強度，尤其是在腸蠕動方面，如果去掉這二味藥，該方對腸蠕動的作用明顯減弱；而單用升麻、柴胡則無以上的作用。葛根湯有解熱作用，但組成葛根湯的七種單味藥本身均無解熱作用。方劑中各藥味間有相須、相使、相惡等協同與拮抗共存，如正柴胡飲系張景岳疏散風寒的要方，以小鼠流感病毒性肺炎為指標，全方有效，單味藥僅芍藥有作用，如在全方中輪流減去一味，即使這一味藥單獨并無作用，卻能明顯削弱全方的效應。甘草配伍烏頭或附子，煎液中烏頭堿含量降低約22％，達到減輕副作用目的。方劑對機體的不同反應狀態可產生不同效應，如枝枝湯對體溫具有雙向調節作用，又如五谷散對正常犬或大鼠無利尿作用，而對水腫病人有明顯利尿作用。方劑研究中這些研究結果使傳統方制得到了現代科學的證明。通過拆方比較、正交設計方法，既進一步論證了中藥方劑的科學性，為祖國醫藥組方理論給予科學闡明，也為方劑的衍化發展、創立和論述新方提供了更充實的實驗資料。

2．問題

（1）文獻與理論研究缺乏深度與廣度，如歸經的“經”究竟何指尚不甚清楚；實驗研究缺乏較理想的病或證的藥理模型，臨床研究病或證診斷、療效無嚴格的標準，立法遣方用藥極其隨意。以上造成研究結果不可靠、重復性差乃至出現矛盾性結論。缺乏綜合性研究，如缺少集中藥性、味、歸經于一身的系統研究。

（2）中藥方劑的配伍規律與藥效的物質基礎、作用機制之間的相關性尚未揭示。

（3）對中藥或方劑的毒性與不良反應認識不足，研究不深入，以致于補益藥在臨床、保健等方面運用上過于泛濫。

（4）在受體與歸經關系的研究上，因受體可分布于木同組織與器官的細胞膜上，那么傳統的肝、脾、腎、心、肺歸經還是否能與之匹配？或是傳統的歸經理論有待于發展與分化？或是此種研究的本身具有不可通約性？

（5）中醫基礎理論與中藥理論研究的脫節，因中藥的性味、歸經等無不與中醫陰陽五行、臟腑經絡等理論密切相關，故在進行中藥或方劑研究的同時，也應加強中醫基礎理論的研究，否則會出現“廢醫存藥”的局面。

3．對策與建議

（1）加強文獻與理論研究

繼續支持開展單昧藥藥性理論研究：

·藥物的四氣五味理論；

·藥物的升降浮沉理論；

·藥物的歸經理論；

·藥物的功效、主治、毒副作用；

·藥物的來源、采集、炮制、用法用量等；

·建立上述內容的數據信息庫、開發中藥材圖譜的多媒體軟件。

加強方劑配伍的理論研究：

·古人對方劑有“七方”、“十劑”之說，配伍講究“君臣佐使”。因此，必須對古今汗牛充棟的復方文獻進行發掘、整理，明確方劑的主治病證、適用范圍、使用禁忌及不良反應等。對主治病證明確且療效確切的方劑，總結其配伍法則，以汲取其中的寶貴經驗，并進一步加以研究。

·運用現代數理統計分析方法和計算機技術對古今大量經方驗案的用藥規律進行分析，以揭示經方中類方與同方之加減方的方證內涵與方劑配伍特征，并對不同醫家對同一方劑組方意義的不同理解進行比較，研究方劑君臣佐使之間復雜的交互關系。

·建立方劑處方、主治病證、方解、臨床應用、注意事項等數據信息庫。

·“法隨證立”。遣方用藥，須遵循中醫辨證求因、審因論治的方法確立治則治法。故有必要加強中醫藥辨證體系、治則治法的研究。

·“方從法出”。在治則治法的指導下，根據藥物的性味、功效、歸經、升降浮沉選擇合適的藥物進行配伍，并充分結合現代中藥有效成分、藥理作用及既往方劑的研究成果進行配伍。

·“方以藥成”。組方配伍應考慮多方面因素，如藥材的來源、采集、炮制加工、藥量、藥味的增減、劑型以及患者的體質、年齡、病情及氣候環境因素等。

·（素問·至真要大論）載：“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也?！苯Y合具體病證與方藥，研究君臣佐使在方劑配伍中的法度與意義。

·根據藥物主次位置及配伍后的效應，研究相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反配伍的法度與意義。

（2）重視開展藥性理論的實驗研究

中藥傳統藥性理論在文獻研究的基礎上，必須走科學實驗道路。

·研制、選擇適合研究中藥藥效的病和／或證的動物模型、遺傳性病理動物模型、藥理模型。

·研究中藥對機體整體調節性、雙向調節的機制，研究中藥各成分間、藥物與機體機能狀態間、藥物與機體內微生物間的相互影響。

·結合現代科學技術，多層次、多學科交叉、多因素、多靶點、動態地研究中藥藥性理論、藥效的物質基礎。

·以藥對（同類藥物配伍，異類藥物如寒熱配伍、補瀉配伍、升降配伍、散收配伍、滋陰利水配伍、活血止血配伍等）或類方（如桂枝湯類方，包括藥味的增減、藥量的變化等）為主，研究中藥的配伍規律、機理。

（3）研究中藥化學成分在煎煮過程和體內過程中的動態變化

·選擇若干行之有效的方劑，組織生命科學、化學等多學科協作。開展功能主治、有效物質基礎、作用特點、作用機制等綜合研究，開辟從方劑中創制有效藥物的新途徑。

·開展對基本方劑的系統研究，以功能主治、組成配伍、有效部位為重點，提高方劑研究水平，將傳統的方劑學發展成現代方劑學。

( 中國醫藥資訊網 )

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