藥物顏色研究中存在的問題及分析

發布時間：2005-08-11

審評二部藥學組蔣煜霍秀敏

一、概述

藥品質量標準中涉及到顏色的項目有性狀描述、顏色檢查（液體制劑）或溶液顏色檢查（原料藥、注射用粉針等）。在審評多家同品種注冊申報資料時發現，申報單位對藥物顏色的研究比較隨意，不夠規范，主要表現在以下幾個方面：1、性狀描述不準確、不規范；2、溶液顏色檢查的溶劑選擇較隨意，同一品種選擇多種溶劑；3、配制成溶液的濃度不同，有時會相差數十倍；4、檢測波長選擇不合理，不是該品種顏色的特征吸收波長。由于同一品種性狀描述不一致，顏色（溶液的顏色）檢查方法、限度等的差異，使得藥物的顏色無法靈敏地反映產品的質量及質量變化的情況，更無法進行橫向比較，將此重要的質控指標流于形式。

針對上述情況，為規范藥物顏色的研究，使質量標準中有關顏色的項目更規范、更靈敏、更具可比性，確實起到控制產品質量的目的，筆者想從藥物顏色研究的意義、存在的問題，以及建議的一般研究原則等方面與大家進行討論，目的是引起申報單位對該部分研究工作的重視，并試圖規范藥物顏色的研究工作。

二、藥物顏色檢查的意義

藥物的顏色與以下三個因素有關：1、藥物本身的化學結構。有顏色藥物的分子結構中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環的共軛體系，顏色的深淺又與N、S、O等雜原子在這些共軛體系中的原子種類和數目有關。2、制備工藝中的雜質也是藥物顏色的重要引入因素。另外部分藥物在放置過程中，由于氧化、水解，絡合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深，如見光易變色的藥物維生素C、磺胺嘧啶、硫酸鏈霉素、葡萄糖、喹諾酮類藥物等。

由此可以看出，顏色（溶液的顏色）檢查是藥物純度檢查的重要指標，其目的是：1、控制生產過程中可能引入的微量有色雜質；2、控制在貯藏過程中產生的有色雜質。目前多國藥典如中國藥典（CP）、美國藥典（USP）、英國藥典（BP）和日本藥典（JP）等都收載藥物顏色或溶液顏色檢查項目。

因不同的制備工藝產生的雜質可能不同，這種不同可能會影響終產品的性狀，終產品的顏色可能會有差別。另外，藥物在溶液狀態下和固體狀態下降解機理可能不同，因此，溶液的顏色與固體的顏色可能也會有差別。

三、國內外藥物顏色的研究方法及其特點

中國藥典1990年版規定了兩種溶液顏色檢查方法，即對照比色法和分光光度法，2000年版中國藥典中又增加了色差計法。

（一）對照比色法

該方法以重鉻酸鉀（黃色）、硫酸銅（藍色）、氯化鈷（紅色）三種溶液，按一定比例配制成黃色、黃綠色、橙黃色、橙紅色、棕紅色等5種色調的貯備液，并按規定配制成1-10號標準比色液。對照比色法直觀簡便，但存在以下不足：

1、以人的視覺作為最后評判依據，易受到主觀因素的制約。另外，在測定過程中由于周圍環境及背景色對顏色的影響等，使檢驗標準的一致性不易控制。
2、有時供試液與標準液的色調可能不一致，即不能選擇到適合于供試品顏色的色調，雖然該方法可滿足大多數化學藥物，但仍不能用于部分藥物有色雜質的控制。

（二）分光光度法

分光光度法指用一定量的供試品加溶劑（主要用水）溶解，按分光光度法于規定波長處測定，吸光度不超過規定值。中國藥典附錄顯示，上述各色調貯備液的量與吸光度間的線性良好，可用于控制藥物有色雜質的含量。

（三）色差計法

人眼是通過對三原色光敏感的3種顏色受體感受顏色，在顏色匹配實驗中，與待測顏色匹配時所需的三原色的數量為三刺激值。色差計法是通過色差計直接測定溶液的透射三刺激值，從而對溶液顏色進行定量表述和分析的方法。該法是目前國際上通用的顏色定量檢測法，幾乎所有的測色儀器都以此為基礎。根據國家藥典委員會網上信息，歐洲藥典委員會最近在其刊物上發表了介紹色差計方法測定溶液顏色的文章，為歐洲藥典采用該方法做理論鋪墊。

色差計的優點在于可對目視法不能明確判斷的有色藥物提供明確的顏色量值，并可進行顏色差異的分析。該方法受時間、地點、人員變化影響因素較小，測定結果較客觀科學。

四、藥物顏色研究中存在的問題

（一）性狀項

對藥物顏色的描述不準確，與后續檢查項不符。
例如：不同申報單位對甲磺酸帕珠沙星的性狀描述有：白色至類白色；白色、類白色或淡黃色；白色、類白色或微黃色；白色至微黃色；白色至淡黃色；類白色至淡黃色；類白色或微黃色等等。

（二）溶液的顏色檢查項

1、溶劑選擇隨意，同一品種選擇多種溶劑。
例如：普盧利沙星溶液的顏色，不同申報單位選擇的溶劑有0.1mol/L氫氧化鈉溶液、0.1mol/L鹽酸溶液、DMF溶液、醋酸溶液等。

2、配制成溶液的濃度不同，有時會相差數十倍。
例如：甲磺酸帕珠沙星溶液顏色的供試液均用水配制，但濃度有4mg/ml、5mg/ml、8mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、40mg/ml、50mg/ml，100mg/ml等。

3、檢測波長選擇不合理，不是該品種顏色的特征吸收波長。
采用分光光度法進行顏色研究時，中國藥典附錄注明各標準溶液最大吸收波長分別為：棕紅色465nm和505nm、橙紅色450nm、橙黃色445nm、黃色435nm，黃綠色430nm。
甲磺酸帕珠沙星的性狀描述多為白色至淡黃色，而在溶液顏色研究中申報單位選擇的檢測波長有420nm、430nm、450nm。加替沙星的性狀描述為類白色或淡黃色，但在溶液顏色研究中部分申報單位選擇450nm做檢測波長。

4、顏色限度過寬
甲磺酸帕珠沙星申報的質量標準中，溶液顏色的限度差異較大，主要包括：黃綠色2號、黃綠色4號、黃綠色6號、黃綠色7號、黃色或黃綠色2號、黃色或黃綠色4號、黃色或黃綠色7號、黃色或黃綠色8號、黃色或黃綠色9號、黃色1號、黃色2號、黃色3號、黃色5號、黃色6號、黃色7號等。420nm波長處吸光度不超過0.2、430nm波長處吸光度不超過0.05、430nm波長處吸光度不超過0.05、450nm波長處吸光度不超過0.01、450nm波長處吸收不超過0.03、450nm波長處吸光度不超過0.05、450nm波長處吸光度不超過0.1、450nm波長處吸光度不超過0.25等。

五、藥物顏色研究的一般原則（供大家討論）

一般來說，對于注射用原料藥、易變色的非注射用途原料藥，以及溶液劑和注射劑，均應進行顏色或溶液顏色檢查。溶劑盡量選擇水，輔助以酸、堿或有機溶劑。一般易溶于水的藥物，供試液濃度應盡量選擇在0.05-0.1g/ml之間。

除上述通用原則外，還有以下一些可以依從的原則。

（一）文獻依據

《中國藥典》（現行版）、《中國藥典注釋》、《國家藥品標準工作手冊》，以及《中國藥品檢驗標準操作規范》等對原料藥和制劑的性狀描述、溶液顏色檢查方法等有比較詳細的規定，建議申報單位在研究過程中參照。

如果該原料藥或制劑在國外已經上市，并已知其性狀、溶液顏色檢查方法，建議盡量參照進行研究和質量控制。

按照《國家藥品標準工作手冊》性狀項對顏色的描述，氣體或液體一般用“無色”，固體藥物一般用“白色”，盡量避免用特殊的形容詞如“琥珀色”或“乳白色”來描述，不得已用“白色或類白色”；有色的藥物應根據應有的色澤加以描述，如有其他外觀特征，可寫在色澤之后。
例如：青霉素類抗生素阿莫西林鈉，其性狀為微粉色近似類白色，配制成溶液后為微粉色，一段時間后變為淡黃色或淡黃綠色。藥典規定其性狀為白色或類白色，英國藥典采用分光光度法控制其顏色，選擇的波長為430nm，與中國藥典注釋中黃綠色標準比色液測定波長相同。

（二）橫向比較

在藥物顏色研究過程中盡量參照同類品種的研究情況，如：水溶性喹諾酮類抗菌合成藥物，可參考鹽酸左氧氟沙星的研究情況，難溶性喹諾酮類抗菌合成藥物可參考加替沙星、司帕沙星的研究情況。

中國藥典2000年版納入的可供注射用頭孢類抗生素包括：頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛鈉、頭孢拉定、頭孢哌酮鈉、頭孢唑林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢噻肟鈉，其注射用粉針除頭孢呋辛鈉未明確供試液的配制濃度外（配制方法為兩個規格品種均用10ml水溶解，濃度分別為25mg/ml和75mg/ml），其他粉針均將濃度確定為0.1g/ml。其中頭孢他啶、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢唑林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢噻肟鈉原料藥質量標準中供試液濃度均確定為120mg/ml，頭孢拉定為110nmg/ml，頭孢呋辛鈉為80mg/ml。如果在研制新的頭孢類抗生素時參考上述信息，一方面將簡化研究過程，同時有利于審評人員區分不同申報單位同品種質量的優劣，使顏色檢查真正起到質量控制的作用，另一方面當新品種被納入藥典時，也可簡化由配液濃度不同而人為造成的復雜局面。當然在研究過程中還要兼顧每個藥品的特性。

（三）結合制劑的研究情況

對供注射用的原料藥，如果同時申報注射液（小針），在進行溶液顏色研究時，配制的濃度可參照其制劑。一般來說，大輸液主藥濃度較小，顏色變化不明顯，不建議采用大輸液的濃度。
例如：中國藥典收載的地西泮，溶液顏色檢查供試液的濃度為5mg/ml，該濃度與其小針2ml:10mg的濃度相同。中國藥典2000年版收載的氨茶堿注射液濃度有12.5%和25%，顏色檢查供試液的濃度為12.5%。

下表為PDR收載的部分制劑（主要是溶液性制劑），以及制劑濃度或臨床使用濃度，與英國藥典2000年版收載的同品種原料藥溶液顏色檢查方法：

　　　　  　 PDR中制劑濃度或臨床使用濃度　　  BP2000中原料藥溶液顏色檢查方法
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阿昔洛韋　　粉針在臨床使用前配成的濃度為5% 　供試液濃度為2.5%
鹽酸金剛烷胺　糖漿劑濃度為50mg/ml 　　      供試液濃度為500mg/ml
鹽酸胺碘酮　　注射液濃度為50mg/ml 　　      供試液濃度為50mg/ml
阿替洛爾　　  注射液濃度為0.5mg/ml 　　     供試液濃度為10mg/ml
環吡酮　　    溶液劑濃度為8% 　　       供試液濃度為4%
硫酸西司他丁　硫酸西司他丁/亞胺培南復方制劑
       中，PDR推薦硫酸西司他丁的臨床
       使用濃度為0.5%和0.25% 　      西司他丁原料藥供試液濃度為1%
鹽酸環丙沙星　注射液濃度為1% 　　       供試液濃度為1.25%

從上表可以看出，在合適的情況下，可以采用與制劑濃度相同或成比例的濃度作為原料藥溶液顏色檢查供試液的配制濃度。當然，也有部分藥典收載的品種，并不依據上述規律，應具體問題具體分析。

（四）重視方法間的比較

采用對照比色法檢查藥物的顏色時，部分藥物的顏色難以用藥典規定的幾種貯備液進行描述，可采用其他合適的方法；如藥典規定的分光光度法和色差計法。最好進行不同方法的比較研究，以驗證方法的可行性。

（五）考慮降解產物的紫外吸收情況

采用分光光度法時，有時選擇有色雜質而非主藥的最大吸收波長來控制產品的質量。采用此方法時需要對可能產生的雜質有比較全面的認識。例如：腎上腺素是由腎上腺酮合成得到，后者在310nm波長處有最大吸收，而前者在該波長處幾乎無吸收，因此腎上腺素在310nm波長處控制腎上腺酮（酮體）的含量。另外，鹽酸多西環素，采用490nm波長處測定有色雜質。

以上對申報資料中發現的與藥物顏色有關的問題進行了分析，并初步提出了一些解決問題的思路和方法，供大家討論。由于筆者水平有限，尚有不妥之處，望各位同仁提出寶貴意見。
( sfda )

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