肽與蛋白的口服輸送

發布時間：2005-08-11

口服輸送肽與蛋白受許多因素影響，如在消化道中的滲透性、穩定性與運送時間，但一般認為分子的大小是最終的的障礙。然而，有些多肽藥物，如環孢素A及去氨加壓素，也有口服劑型，提示多肽的大小也不是絕對的制約因素。因此，肽與蛋白的口服輸送仍然是個誘人的選擇。
目前一般認為有四種方法(配方、包裹、巨分子軛合及化學修飾)可以提高肽與蛋白在胃腸道的吸收?，F逐一討論如下：

配方：肽類藥物配方中的滲透增強劑及蛋白酶抑制劑已研究多年。這一方法重點是改變肽的滲透性或可消化性而增加在胃腸道內的吸收。這些藥物能改變黏膜表面的完整性，也能引起全身或局部的不可接受的副作用。

最近開發的配方中的新組成不是作用于腸的上皮細胞，而是作用于肽的分子。例如，Emisphere Techaologies公司制成了一系列運輸載體，設計成與多肽形成復合物，從而改變多肽的結構，使其形成“可輸送”的形態。根據Emisphere最近一次的新聞發布會，使用他們的技術的(與Novartis公司共同開發)降鈣素Ⅱa期研究顯示，在277例絕經后婦女，骨吸收的標記物顯著降低，其降低程度與劑量大小相關。

包裹：在過去幾年，對肽包裹成顆粒載體的技術進行了大量的開發。固體微?；蚣{米顆粒，因其在胃腸道的穩定性，似比脂質體更適宜作口服輸送。最近有二種顆粒，脫乙酰殼多糖(chitosan)與水凝膠引起許多重視。這些顆?？捎行У刈鳛榭诜呙巛斔?，顆?？赡茉谖改c道的淋巴集結的區域吸收，隨后靶向免疫系統。

巨分子軛合：多肽能與巨分子載體，如聚合體或蛋白質軛合。用軛合技術提高肽在胃腸道內吸收的優點是它只改變藥物的分子性質，而不改變上皮細胞的功能，因而可能避免使用滲透增強劑時所觀察到的副作用。

考慮到這些聚合體的大小及其二性親和性質，它們可能在胃腸道吸收時具有非常復雜的機制。蛋白，例如轉鐵蛋白及植物血凝素，經證明可作為多肽在胃腸道吸收的轉運載體。這些蛋白載體也許需要跨越細胞過程(transoytosis)才能跨越腸上皮細胞屏障；故這一過程的效率能成為開發這類藥物輸送的吸收載體系統的制約因素。即使能增強特異受體介導的跨越細胞過程的藥物，也可能出現與滲透增強劑見到的同樣的毒性問題。

化學修飾：用小分子修飾蛋白是另一個在最近開發的口服吸收技術。例如，鈷氨素蛋白軛合物被提議作為通過正常的維生素B12吸收通路的胃腸道輸送系統。其由軛合物與胃內釋放的內因子形成復合物，隨后結合到胃腸道上皮細胞的內因子受體，導致鈷氨素蛋白軛合物的吸收。這一運輸系統的缺點是胃腸道的內因子受體數量較少，故效率較差。然而，用聚合物或納米顆粒與內因子受體介導的輸送結合可增加每個鈷氨素的載藥量，即可克服這一問題。這種方法目前由Access Pharmaceuticals公司在研究。用來修飾多肽以增加口服輸送的另一種小分子是類脂，如膽酸及脂肪酸。

多肽的類脂化是開發口服輸送系統的合理方法，因為有些例子，如具有高親脂性的天然存在的肽(例如環孢素A)能在胃腸道吸收。此外，類脂化能在消化時增加肽的穩定性。這種方法的一個制約因素是類脂修飾能降低肽的生物活性。因此，最近開發了可逆性類脂化技術以確保在口服吸收后能再生活性多肽。另一個多肽類脂化潛在的制約因素是其通過P糖蛋白及多藥耐藥性蛋白2，自腸上皮細胞流出，這已在親脂的環肽(cyclopeptide)中證實。

肽與蛋白口服輸送所面臨的問題是大多數口服蛋白輸送系統的生物利用度非常低。重復性是一個潛在的問題。像胰島素這類藥物，治療窗相對狹窄，必須仔細研究年齡、基因組因素、病理生理情況及其他個體變異因素對胃腸道吸收的影響。有些口服輸送技術的生物利用度的準確估計非常困難。最后，大多數肽與蛋白類藥物需要長期給藥，因此也必須仔細評估長期口服吸收載體對胃腸道及全身生理學的影響。

( wer )

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