中藥納米制劑探討

發布時間：2005-08-23

現代藥劑學已經進入了藥物傳遞系統(Drug Delivery System， DDS)時代，藥物制劑在經歷了常規制劑、長效和緩釋制劑、控釋制劑和靶向制劑階段后，又進入了智能給藥系統階段。人們對藥物制劑的理解和認識有了質的飛躍，藥物制劑不再僅僅是一個具有一定劑型的藥物“配方” (Formulation)，而是一個輸送和傳遞藥物的“裝置”(Device)。但由于中藥的特殊性，其制劑目前可以說還剛剛走出常規制劑階段，無論在品種還是質量上都不能滿足現代人對醫療制劑的要求…。

納米技術為我們研究現代中藥給藥系統提供了新的思路和方法。但目前有關中藥納米制劑的研究報道不多，主要局限于中藥納米粉體的制備及納米粒的表面處理等。本文就以下問題展開討論。
一、納米技術對中藥及其制劑性能的改善納米科技是研究1-100納米尺寸問物體的結構、形狀和功能狀態的科學。物質粒子納米化后由于表面效應和尺寸效應等往往表現出與常態完全不同的物理、化學和生物學效應。我們可以利用這些效應來提升和改善中藥制劑性能，主要表現在以下方面：

1．納米化后藥物性質顯著變化，主要是活性增強甚至產生新的藥理作用
如爐甘石經納米化后其抑菌作用顯著增強與未納米化的爐甘石比較，對金黃色葡萄球菌、艾希氏大腸桿菌和銅綠假單孢桿菌三種細菌的抑制作用具有極顯著差異；雄黃加工到納米級后，藥理活性大大增強；魔芋納米粉比魔芋精粉和魔芋多糖的減肥作用顯著增強。
2．提高生物利用度
對于某些難溶性成分，其粒徑減小至納米級后，溶出速度和生物利用度顯著提高。如胰島素PLGA納米?？诜笊锢枚冗_到10．3％．
3．達到緩釋、控釋
借助高分子納米粒作載體等技術手段可以實現藥物的緩釋、控釋。以納米粒包裹的阿霉素，粒徑控制在45～100nm，藥物緩釋可持續20天；雷公藤乙酸乙酯提取物固體納米脂質粒有良好的緩、控釋性能。
4．改變藥物的體內分布特征，達到靶向給藥

納米粒能夠穿透大粒子難以進入的器官組織及血腦屏障l 7l。利用不同大小粒子在人體內分布的特異性可以達到被動靶向，對納米粒進行表面修飾還可以達到主動靶向，使藥物到達特定的器官、組織和細胞；通過降低納米粒子被免疫系統識別的特性，可以使藥物具有較長的體內循環時間從而延長藥物在組織的駐留時間，提高治療效率。喜樹堿固體脂質納米粒注射給小鼠后，發現喜樹堿在老鼠的腦、肝、心及脾臟富集，其中腦部AUC／dose和MRT分別提高10．4和4倍，提示這種納米微粒能通過血腦屏障，對治療腦腫瘤有特別意義。尼莫地平微乳及其乙醇溶液和膠束溶液小鼠尾靜脈注射后，腦組織中藥物濃度微乳明顯高于后二者，腦組織相對攝取率分別為2．54和2．5l，血漿和肝組織中的藥物則沒有顯著性差異，說明尼莫地平微乳具有一定的腦靶向性。

二、中藥納米化方法及納米中藥給藥系統
首先要指出的是：納米粉體的粒徑在100nm以下，而作為給藥載體的納米粒子，其粒徑則在1～ 1000nm之間。從制備方法上講，中藥材納米化只能采用“從大到小“的機械法，其難度大，成本高。因此，必須開辟中藥納米化的新途徑，即將中藥藥效成分提出后，再采用一定的方法從分子狀態制成納米粒子，可以稱之為“由小到大”的方法。

1．超細粉碎技術
一般的超細粉碎技術如高速機械沖擊式粉碎、氣流粉碎等均難以將中藥材粉碎到納米級。要制成納米中藥粉體，則需要用特殊的粉碎技術。如利用湍流原理進行粉碎的湍流粉碎機可將中藥粉碎至100nm以下；哈工大超微化技術研究室采用機械剪切、撞擊及高頻振蕩的復合式破碎方法，可制成納米級粉體。溫度可控真空或惰性氣氛高能球磨法以及超音速氣流粉碎法可以制備得到納米雄黃和石決明。
2．化學氣相沉積法(Chemical Vapor Deposition，CVD)
在氣體狀態下發生化學變化形成所需要的化合物并在保護氣體環境下快速冷凝形成納米粒子的方法。如用該法制備的硫磺納米粒，平均粒徑達30nm。
3．超臨界流體技術
利用超臨界快速膨脹法(RapidExp-ansion Supercriticle Solution， RESS)和氣體反溶劑法(Gas Antisolvent Solution)可以制備納米級粒。Cha-ttopadhyay等用超臨界流體技術制備得到了粒徑 130nm的灰黃霉素納米粒和125nm的四環素納米粒。
4．超音速微射流納米化技術
通過在高壓條件下流體的超音速微射流瞬時對撞，產生粒子間強烈的撞擊作用、高度湍流作用和超聲波空化作用，從而使物質瞬間達到納米分散狀態，在撞擊過程中可同時完成賦料對納米粒子的包覆而達到穩定分散的目的。西安量維生物納米科技股份有限公司將微波提取與超音速射流和微膠囊成型相結合，在常溫下制備的甘草納米囊平均粒徑為 19~1 lnm，銀杏納米囊平均粒徑在 35~15nm以下。
5．微乳化技術(Micro-E—mu—lsific—ation Techno-logy,MET)
將兩種互不相溶液體在表面活性劑作用下形成熱力學穩定的、各向同性、外觀透明或半透明、粒徑l～100nto微乳液分散體系的技術。微乳液與普通乳狀液不同之處不僅僅在于其粒徑，而且是一種熱力學穩定的體系。僅有表面活性劑只能形成乳液，還必須加入助表面活性劑，使油／水界面張力迅速降低直至界面張力為零或微小的正值，才能使體系形成微乳液。與口服液相比，環孢素A微乳的生物利用度達174-239％。由于微乳能提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，而且具有一定的靶向性，所以作為藥物載體逐漸引起了人們的重視。利用微乳化技術還可以制備納米粒，E1-ShabouriI~91利用微乳化技術制備得到了粒徑104～ 148nm的環孢素A殼聚糖納米粒和明膠納米粒，與微乳相比，生物利用度分別提高了73％和18％。
6．高壓乳勻技術(High Pressure Homogenization，HPH)
利用高壓乳勻技術使納米脂質體(Nano-Lip-osome，NL)、固體脂質納米粒(Solid Lipid Nano-particles，SLN)等納米給藥載體和納米乳劑(Nano-emulsion，NE)、納米混懸劑(Nano一Suspension，NS)等的制備更加便利?？杀苊獠捎脤θ梭w有害的附加劑，而且操作簡便、易于控制、可實現工業化大生產。
7．聚合物納米粒載體技術
通過單體聚合方法能制備可降解高分子納米粒；利用天然或合成的高分子聚合物后分散也能制備得到納米粒；一些帶有疏水和親水段的接枝型聚合物和嵌段聚合物可在特定條件下形成膠束，利用此特性可制備空心納米球。
德國科學家從人體細胞膜的功能受到啟發研制出一種具有類似結構的納米空心小球，可以在人體內部“捕捉”鎘和鉛等對人體構成危害的特定元素并排出體外，從而給重金屬中毒患者解毒。
目前，國際上已有商業化的聚合物納米球藥物傳遞系統出售，可根據臨床需要攜帶不同的藥物用于治療不同的疾病。
8．固體脂質納米粒(Solid Lipid Nanoparticles， SLN)
由生理相容的、體內降解的各種類脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固體納米粒因可避免聚合物納米?？赡軒淼臐撛诙拘远艿皆絹碓蕉嗟年P注。
三、中藥納米制劑開發前瞻
2002年11月SDA批準了納米炭及其混懸注射液的臨床研究，中藥納米制劑的上市是可以期待的。筆者認為，在中藥納米制劑的研究開發上，需要注意以下幾個基本問題。
1．重視納米化對中藥性能的影響
既然納米化后中藥的性能有 fr顯著甚至質的變化，那么這種改變將不只是我們所期掣的正面效應(溶出增加、生物利用度提高、藥效增強等)，也可能產生負面效應(療效降低甚至失效、毒性增加等)。這將可能改變中藥原來所具有的寒、熱、溫、涼和酸、苦、甘、辛、咸以及升、降、浮、沉等基本性質，從而改變我們對中藥藥性的認識。
2．重視中藥納米制劑(中藥納米傳遞系統)制備技術的合理應用
目前，納米中藥研發的主要方法：一是粉碎，這種方法操作比較簡單，但很難解決納米粒子團聚問題，而且成本較高；二是在此基礎上再包裹一層天然或合成聚合物膜，這種方法一定程度上降低了納米粒子的團聚，但包裹過程中須用有機溶劑。因此，應該注重開發中藥納米載體技術。
優良的中藥納米載體應該具有以下特點：
(1)具有較高的負載量，可容納較大客體分子的能力，適合于中藥尤其是復方中多種不同類型和性質的成分的裝載。
(2)藥物的釋放可以通過改變載體的結構或形成的條件進行調控。
(3)載體材料無毒或毒性低、生物相容性好。
(4)藥物被裝載過程中不涉及任何有機溶劑和高溫。
(5)穩定性好。
目前正在研究中的、比較適合于中藥納米載體有固體脂質納米粒和空心納米球技術等。
3．重視中藥納米制劑性能的完善
如果僅僅是為了提高藥效成分的溶出和生物利用度，則可以采取比納米化更簡便實用的方法。納米中藥制劑應該具有緩釋控釋、靶向等更高級的性能，其制備技術及釋藥和遞藥機制應該深入研究。同時其穩定性及可能的負面效應也是我們必須考慮的。

四、結語
納米技術被認為是21世紀最具發展前景的領域之一。2000年美國國家科學技術委員會(National Science and TechnologyCouncil，NSTC)提出的納米科技發展報告預測：未來10年全世界約有占市場銷售額的50％的藥品將運用納米技術。
納米技術為給藥系統的研究提供了新途徑，給中藥制劑中的傳統難題帶來了新的解決方案。但是，由于中藥成分的復雜和作用機理的不明確，對化學藥物和生物藥物容易達到的日的，在中藥則變得更加困難。中藥納米制劑，尤其是適合于中藥復方的納米遞藥系統的研究，需要多學科深入的交叉合作。

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