鹽酸二甲雙胍緩釋片生物等效性試驗常見問題分析

審評二部臨床組 趙建中

生物等效性試驗在藥物研發中占有重要的地位，相當數量的品種是以等效性試驗的資料申報生產，其工作質量的好壞,直接影響到對品種的評價。在今年的審評工作中發現，緩釋制劑的生物等效性試驗存在較多問題,給臨床評價工作帶來困難，既延誤了審評的進程，也造成了極大的浪費，需要對此予以關注?，F對我個人在一年中審過的緩釋制劑，主要是鹽酸二甲雙胍緩釋片進行了回顧，歸納總結了常見問題如下：
　　
一、關于試驗設計方面。此類試驗中，均進行了單次給藥和多次給藥的試驗，單次給藥由于與普通制劑的等效性試驗基本相同，無嚴重問題，但多次給藥的試驗中問題較多。主要因為參比制劑多選擇了普通制劑，試驗中藥物的用法用量應該使用各自的臨床常規用法用量，且日劑量相等。但很多試驗受試制劑與參比制劑用法用量的設置不合理，計有如下幾種情況：　　

1. 每日用量相等，均采用普通制劑的用法用量，每日2－3次用藥。
2. 每日用量相等，均采用緩釋制劑的用法用量，每日1次用藥。
3. 前期用法用量合理，采用各自的臨床常規用法用量，但末次用藥給予相同劑量。
4. 每日用量不相等。
5. 除用法用量的問題外，還有的末次給藥后普通制劑采血時間點分布超過給藥間隔時間，并以此時間計算AUC。

分析：生物等效性試驗中，未采用臨床常規用法用量，既不能充分反應臨床常規用量下的藥代情況，也不能充分真實地反應出緩釋制劑的特點，試驗結果難以進行評價。末次給藥后采血時間點分布超過給藥間隔時間，并以此計算AUC，則影響到Cav、DF等指標的計算和評價，不能真實的反應其臨床常規用法下的波動情況，給評價造成困難。新擬訂的臨床研究指導原則中，對這一問題給予了詳細說明：（1）單次給藥試驗旨在比較受試者于空腹狀態下服用緩釋、控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，確認受試制劑的緩釋、控釋藥代動力學特征。實驗設計基本同普通制劑。（2）多次給藥試驗旨在比較緩釋、控釋受試制劑與參比制劑多次連續用藥達穩態時，藥物的吸收程度、穩態血藥濃度和波動情況。給藥方法按臨床推薦的給藥方案連續服藥的時間達7個消除半衰期后，通過連續測定至少3次谷濃度，谷濃度采樣時間應安排在不同日的同一時間內，以證實受試者血藥濃度已達穩態。達穩態后最后一個給藥間期內，參照單次給藥采樣時間點設計，測定血藥濃度。以普通制劑為參比時，普通制劑與緩（控）釋制劑分別按臨床用藥方法給藥（例如普通制劑每日2次，緩（控）釋制劑每日1次），達到穩態后，緩（控）釋制劑最后1次給藥間期，參照單次給藥采樣時間點設計，然后計算各參數，而普通制劑要給予與緩釋制劑相應的給藥次數和劑量，按2次給藥的藥時曲線確定采樣時間點，其藥動學參數AUC是實際2次給藥后的總和，不宜用劑量調整公式（1次給藥的 ）去計算，穩態峰濃度、達峰時間及谷濃度可用2次給藥的平均值?！　?SPAN class=yin>

二、試驗結果與分析方面主要存在以下問題：　　

1.提供的資料自相矛盾，如：多劑量試驗的受試制劑和參比制劑的平均藥－時曲線，參比制劑每24小時兩次給藥，卻只有1個峰值，兩組曲線下面積相差很大，卻得出兩制劑吸收程度生物等效的結果。這種結果令人難以相信，可能是資料整理存在問題?！　?SPAN class=yin>

2.多次給藥試驗未提供Cmax·ss、Cmin·ss 、Cav·ss和DF等參數的比較，不能充分說明穩態狀況下血藥濃度波動情況的對比。多次給藥試驗的目的就是比較緩釋、控釋受試制劑與參比制劑多次連續用藥達穩態時，藥物的吸收程度、穩態血藥濃度和波動情況。不提供前述數據，則失去其意義?！　?SPAN class=yin>

3.出現緩釋制劑Cmax·ss偏高、Cmin·ss 偏低或DF偏大等情況。對于緩釋制劑的一般要求為在吸收程度上與普通制劑具有生物等效性，峰濃度不高于普通制劑，谷濃度不低于參比制劑，波動幅度不大于參比制劑等。但實際工作中要同時滿足上述要求，在理論上和實踐中均有一定難度，需要進行很多研究工作，可能要經歷藥學——臨床——藥學——臨床的研究，從而開發出高質量的緩釋制劑。在評價時，應該根據目標適應癥的特點、藥物的治療窗、療效與血藥濃度的關系以及開發此緩釋制劑的目的等方面綜合考慮?！　?SPAN class=yin>

4.試驗中服藥日劑量不等，等效性分析時也未行劑量校正。這種等效性分析基礎條件都不一致，結果也是沒有意義的。一般而言，試驗中，兩制劑在各自的常規用法下，日服藥劑量應該相等。不提倡服藥劑量不等，采用劑量校正的方法來進行等效性分析。但有些情況下，難以做到用藥劑量相等，劑量校正作為一種權宜的方法也是可以的，但是，要有一個前提即該品種要具有線性藥代動力學特點。如果使用劑量不相等，連劑量校正都不做，則其結果難以評價?！　?SPAN class=yin>

5.藥代參數測定值變異過大。這在目前國內生物等效性試驗的實施及評價中還未引起足夠重視。出現這種情況也應該給予討論，首先要分析這是由于藥物本身的特點造成的，還是試驗的設計、實施、測定方法有問題，從而造成藥代參數變異大的假相。如果確系變異大的藥物，就要考慮以通常的18－24例受試者的樣本量是否能夠滿足統計學要求。另外，目前生物等效性評價比較的是受試制劑和參比制劑的平均生物等效性，這種方法忽視了對變異的考察，有一定的局限性。國外有將變異超過30％的藥物歸為高變異藥物，提出應調整等效性評價的標準，也提出了個體生物等效性、群體生物等效性的概念。國內對高變異藥物如何進行要求，應該予以探討?！　?SPAN class=yin>

以上只是個人對工作中所遇到問題的一些粗淺認識，有待于進一步的學習、研討和提高，也期待著與大家共同探討。