天然藥物抗癌有效成分研究進展

發布時間：2005-09-06

摘　要　惡性腫瘤是目前危害人民生命和健康的嚴重疾病之一，而化學合成的抗癌藥多半也對人體正常細胞產生毒副作用，因此從天然動、植物中尋找毒性低、療效高的抗癌活性成分仍是近年來國內、外科學工作者研究的熱點之一。作者綜述近年來國內、外從天然產物中發現的抗癌有效成分的藥理作用和臨床應用情況，從而顯示出從天然產物中開發抗癌新藥的巨大潛力。
關鍵詞　天然產物　有效成分　抗癌作用　臨床應用

　　據世界衛生組織(WHO)統計資料表明，全世界癌癥每年發病約1 000萬人，死亡約700萬人，已成為僅次于心血管病的人類第二殺手。而化學合成的抗癌藥多半也對人體的正常細胞產生毒副作用。因此從天然動、植物中尋找毒性低、療效高的抗癌活性成分仍是近年國內、外科學工作者研究的熱點之一。這種研究從50年代以后開始盛行，1958～1980年美國國家癌癥協會(NCI)策劃并實施了從35 000多種植物中篩選安全有效的抗癌新藥計劃；日本、韓國、德國等國也進行了大量的研究，取得了令人鼓舞的結果。我國的中醫藥經過幾千年的醫療實踐證實，在世界上逐漸被更多的人們所認識和利用，正在發揮著自己的優勢，近幾年來在中藥抗癌有效成分及其制劑的研究方面也取得了長足的進展。筆者綜述近年來國內、外從天然產物中發現的抗癌有效活性成分的藥理作用和臨床應用情況，從而顯示出從天然產物中開發抗癌新藥的巨大潛力。

1　紫杉醇及其類似物

　　紫杉醇被當今世界上公認為廣譜、活性最強的抗癌藥物，尤其是對子宮癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的療效，它的問世被譽為90年代國際上抗癌藥三大成就之一〔1〕。紫杉醇是70年代由Wani等人從短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt.樹皮中提取分離出來的一種結構復雜的二萜類化合物，其抗癌機制在于它能作用于細胞有絲分裂過程中形成紡錘體的微管蛋白，促進微管聚合并抑制其解聚，因此是一種非常有發展前途的抗癌新藥。據NCI觀測，在今后的10～15年內，紫杉醇將成為抗癌的主要藥品之一。紅豆杉屬植物在全世界存在有11種，由于紫杉醇抗癌作用的發現，使得該屬植物成為天然產物化學家的研究熱點，迄今為止共計分離出170多種紫杉醇的類似物，僅在近6年間就分離出115種。但藥理學家證明，在眾多的類似物中，具有抗癌活性的僅為分子中含有C5、C4、C20位的環氧丙烷結構的10余種，其中紫杉醇的活性最強。近年來，我國學者徐學民等〔2〕從四川產的云南紅豆杉T.yunnanensis的樹皮中分得一個具有較強生物活性的新紫杉烷類似物，命名為紫杉次堿(taxotine)。經用 3H-TDR摻入法測定該化合物對P388淋巴細胞白血病DNA合成的抑制強度比平行操作的對照品紫杉醇大6.5倍(紫杉次堿的IC50 1.12 μg/mL，紫杉醇的IC50為7.4 μg/mL)。
　　由于紫杉醇主要從紅豆杉植物的莖皮中分得，含量十分低，為了解決紫杉醇來源困難問題，因此有關專家在紫杉醇的全合成和半合成方面做了大量的工作。泰索帝(tatotere)〔3〕為其半合成的衍生物。其前體是10-去乙基-baccatinⅢ，是從歐洲紫杉T.baccata針葉中提取的無活性化合物。它在結構上與紫杉醇有兩點不同，一是第10位碳上的baccatin環，二是3′位上的側鏈。taxotere在敏感細胞中抑制微管解聚的作用為紫杉醇的2倍。在動物和人癌細胞株中的殺傷作用為紫杉醇的1.3～2倍。自1990年在歐洲開始臨床研究以來，目前正在歐、美、日進行Ⅱ期臨床試用，劑量為75～100 mg/m2，靜脈滴注1 h，每周3次。由于本品易溶于水，所以不用特別的膠管，也不需要先給抗過敏藥。初步觀察對乳腺癌、卵巢癌、肺癌均有效，被稱為第二代紫杉醇類抗癌新藥，引起廣泛重視。

2　喜樹堿及其衍生物

　　喜樹堿(camptothecin,簡稱CPT)是從廣泛分布在我國南方和印度的喜樹Camptothe caacuminata Decsne的根、皮、莖和種子中分得的生物堿。1966年美國北卡羅來納大學、伊利諾伊大學和NCI的研究人員首次從喜樹莖中提取分離得該生物堿并確定了它的化學結構。由于該生物堿在體外對HeLa細胞和L1210細胞及嚙齒類動物顯示較強的抗癌活性，引起人們的極大關注。70年代進入臨床應用后，由于其對消化系統和泌尿系統的毒性和副作用太大，幾乎使其臨床研究陷于停頓。1985年美國Hisang等發現喜樹堿抗癌機制是抑制拓樸異構酶Ⅰ(topoⅠ)，這一重大發現使它又重新受到廣泛的重視。此后幾年中，美、日、英、加拿大等國合成了數百個喜樹堿的衍生物，有的已經或者即將進入臨床研究。喜樹堿終于成為繼紫杉醇之后的第二個從植物提取衍生的抗癌藥物，成為又一個世界性的熱門課題〔4〕。
　　依蓮洛特肯(irinotecan,CPT-11)為喜樹堿的半合成品，其化學結構為7-乙基-10(哌啶基-1-哌啶基)-羧氧喜樹堿，其水溶性優于喜樹堿。由日本Yakult-Daiichi公司開發，對小鼠S180、Lewis肺癌、胰癌O3、黑色素瘤B16、結腸癌38及多種人癌裸鼠移植瘤均有效。用量100 mg/m2.周或350 mg/m2.3周，臨床上對非小細胞肺癌、結直腸癌、卵巢癌、淋巴癌等有效〔5〕。
　　拓樸特肯(topotecan,TPT),又一喜樹堿的半合成品，其化學結構為(S)-9-二甲氨基-10-羥基喜樹堿鹽酸鹽。對一系列小鼠腫瘤均有明顯抗癌作用。對P388白血病、Lewis肺癌能治愈。對小鼠結腸癌38及51、5076網狀細胞肉瘤、乳癌16/C及人結腸癌裸鼠移植HT29等均很有效。用量1.5 mg/(m2.d)×5，靜滴。臨床上對非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌有效〔6〕。
　　美國超基因公司(Super Gen)最近又從中國喜樹中新獲得一種抗癌有效成分(類似CPT-11和TPT)，命名為RFS-2000，也是拓樸異構酶Ⅰ抑制劑，據說這是又一個紫杉醇，用它治療胰腺癌(一種死亡率極高的癌癥)，確診后存活時間平均為4～5個月。目前RFS-2000已給60名胰腺癌患者使用，結果較為樂觀，存活率提高了1倍，該藥口服副作用很小。該公司還對42名各種固體瘤患者進行試用，認為該藥將全面超過紫杉醇，預測2年內將RFS-2000推向市場〔7〕。

3　苦參生物堿及嗎特靈注射液

　　苦參為豆科植物Sophora flavescens的干燥根，在《本草疏經》中已被記載能“治癥瘕結聚”。經現代科學研究證實：苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxy-matrine)、槐果堿(sophocarpine)、槐定堿(sophordine)和苦參總堿均有較好的抗癌活性，對S180實體瘤均有不同程度的抑制作用，其中各單體生物堿的抑瘤率均在35%以上。由以上4種單體生物堿經不同比例混合的C堿，劑量在113 mg/(kg.d)，連續腹腔給藥10 d后，對S37、U14等實體瘤的抑制率均在40%以上。氧化苦參堿對荷ECA、S180小鼠的生命延長率達128.94%，與絲裂霉素C的作用基本相同〔8〕。李雪梅等又研究了苦參堿的異構體槐果堿、槐定堿對Lewis肺癌等多種動物移植性腫瘤的作用，其抑制率為30%～60%〔9〕?？鄥⒓捌渖飰A的抗癌作用機制表明，苦參生物堿對腫瘤細胞不僅有直接的殺傷作用，還有誘導某些腫瘤細胞向正常細胞分化和促凋亡作用。另外，苦參生物堿在抗腫瘤的同時，對正常細胞不產生破壞作用，同時還能升高白細胞，提高機體免疫功能，這是眾多化療藥物所不能及的。
　　嗎特靈注射液是一種以苦參堿和氧化苦參堿為主要成分的抗癌新藥，黃曙等〔10〕單獨使用嗎特靈注射液治療38例中、晚期胃癌患者，并與優福定片(UFT)、絲裂霉素針(MMC)聯合治療的37例中、晚期胃癌患者作了對比，嗎特靈注射液有效率為42.6%，而對照組有效率為40.5%，兩組比較無顯著差異。臨床結果還表明嗎特靈注射液對緩解中、晚期胃癌患者的癥狀和體征改善和提高生存質量有效，且對局部組織和其它重要臟器無嚴重損害，同時還能升高白細胞，提高機體免疫功能，是一種安全有效的抗癌新藥。

4　欖香烯及其靜脈注射乳劑〔11〕

　　欖香烯(elemene)是從姜科植物莪術中提取出來的抗癌有效成分，祖國醫學認為：莪術有行氣破血、消積止痛、抗腫瘤的功效。80年代，我國研究人員從莪術揮發油中分離得到β-欖香烯，并發現欖香烯腹腔注射對小鼠艾氏腹水癌及大鼠的吉田肉瘤腹水型、網織細胞肉瘤腹水型、還有部分實驗肉瘤及白血病均有明顯的抑制作用，其抑制率和生命延長率在75%以上。同時它對多種腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質合成呈抑制作用，可使癌細胞核酸含量下降，DNA融點及熒光強度增加，從而影響DNA功能。欖香烯除有抑癌作用外，還可能改變或增強瘤細胞的免疫原性，從而誘發或促進機體對腫瘤細胞的排斥反應。目前臨床使用的制劑是以β-欖香烯為主要成分，同時含少量α-及γ-欖香烯及其它萜烯類化合物制成的靜脈注射乳劑。該制劑被研究者認為具有很強的殺滅腫瘤細胞和抑制腫瘤生長作用，且有定向分布“導彈”樣功能。欖香烯靜脈注射乳劑用于惡性胸水患者313例，有效率達77.6%，其中有120例復查胸水癌細胞，87例轉陰，轉陰率為72.5%。治療惡性腹水患者171例，有效率達66.1%，治療后49例復查腹水癌細胞，19例轉陰，轉陰率達38.8%。欖香烯靜脈注射乳劑治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌，可使多數病人治療后精神、體力、睡眠和食欲得到改善，生存質量提高。

5　鴉膽子油及其靜脈注射乳劑

　　鴉膽子油為苦木科植物Brucea javanica的成熟果實——鴉膽子經石油醚提取的脂肪油。動物實驗證明，鴉膽子油對小鼠腹水癌有明顯的抑制作用，對肉瘤S37的抑制率為56%～61%，對宮頸鱗癌U14的抑制率為42%。鴉膽子油乳劑對體外培養的前列腺癌細胞的生長和DNA合成有明顯的抑制作用。南勛義等〔12〕應用鴉膽子油乳劑進行前列腺體內注射加靜脈滴注治療中、晚期前列腺癌患者33例，治療1～3個療程，6個月復查，所有病例前列腺癌結節全部消失。3年生存期隨訪共27例，26例仍生存，占所有病人的78%，所有病人治療后精神良好，體重、食欲增加，疼痛明顯減輕或消失，可自主活動，無放、化療等引起的副作用，且療效顯著優于目前治療前列腺癌的其它療法。

6　薏苡仁油及康萊特注射液

　　薏苡仁為禾本科薏苡屬植物Coix lachrymajobi的種子，《本草綱目》載薏苡仁有補益中氣，消癥散結的功效。薏苡仁油為其脂肪油，對小鼠艾氏腹水癌，子宮頸癌-14(U-14)與HCA實體瘤均有明顯的抑制作用?？等R特注射液為薏苡仁油加天然乳化劑、等滲液而制成的靜脈注射乳劑。與一般抗癌藥不同的是，康萊特注射液具有明顯的雙向抗癌治療作用，不僅具有顯著的抑殺癌細胞，抗癌細胞轉移作用，同時能整體性地提高機體免疫功能，保證正常組織細胞功能，并兼有抑制癌痛，抗癌癥惡病質的作用。據衛生部臨床藥理基地多家醫院二期、三期臨床試驗結果表明〔13〕：康萊特注射液對肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤均有良好的治療作用。聯合放、化療有增敏和減毒作用，而且明顯地降低和防止化療所引起的骨髓抑制、白細胞下降、肝腎功能損害等毒副作用及不良反應。

7　槐耳多糖及槐耳沖劑〔14〕

　　槐耳又名槐栓菌Trametes robiniophila Murr.，是寄生在中回槐Sophora japonica上的一種藥用真菌。其抗癌主要活性成分是多糖蛋白(PS-T)，其化學結構為由6種單糖即L-巖藻糖，L-阿拉伯糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-葡萄糖組成的雜多糖結合18種氨基酸構成的蛋白質。動物試驗證明：槐耳熱水浸出物灌胃對小鼠肉瘤S180的抑瘤率為25%～46%，腹水型S180的生命延長率為38%?？偠嗵歉骨唤o藥抑瘤率為37.1%～48%，生命延長率為50%。PS-T灌胃抑瘤率38%，腹腔給藥為38%～40.1%。免疫試驗表明，槐耳可明顯促進機體免疫功能。
　　槐耳沖劑為槐耳菌質經熱水提取所得的槐耳清膏(相對體積質量比1.33以上)加上賦形劑后制成的干顆粒，已被衛生部批準為一類中藥新藥，經6個醫院臨床應用405例肝癌病人(其中50例設甲基斑蟊胺對照組)的結果表明：槐耳沖劑能顯著減輕肝區疼痛，消除腹脹乏力，改善黃疸，消退腹水，增加體重。405例中，部分緩解11例，穩定266例，穩定率68.4%。半年生存率67.9%，一年生存率44.7%，未見明顯毒副作用。與甲基斑蟊胺對照組各治療50例，比較各項指標，槐耳沖劑均明顯優于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。

8　馬藺子甲素〔15〕

　　中藥馬藺子為鳶尾科植物馬藺Iris pallasii var.chinensis(Fisch)Koidz的成熟種子。馬藺子中含有馬藺子甲、乙、丙素(irisguinone A、B、C)，為新型醌類結構化合物。系統藥理研究證明，馬藺子甲素具有顯著的抗癌作用和放射增敏作用，又無骨髓抑制的作用。馬藺子甲素腹腔注射3～7 mg/kg，對小鼠宮頸癌U14的抑制率為40.5%～65%(P ＜0.01)。灌胃200 mg/kg對小鼠肉瘤的抑制率為41.8%(P＜0.01)。腹腔注射5 mg/kg對小鼠腹水型肝癌(HepA)和艾氏腹水癌(EAC)的生命延長率分別為158%和83.3%。馬藺子甲素10 mg/kg對EAC細胞的直接作用觀察(腹腔注射給藥)，證明對癌細胞有直接殺傷作用，對癌細胞的分裂增殖亦有抑制作用。馬藺子甲素膠囊用于肺癌放療患者，其中11例藥物合并放療(簡稱用藥組)，單放療組107例(對照組)，同時進行療效觀察，按實體瘤客觀療效標準評定，用藥組完全緩解(CR)為45%，對照組為23%，總有效率用藥組為70%，對照組為41%(P＜0.01)。馬藺子甲素膠囊用于食管癌患者，其中用藥組101例，對照組95例，結果用藥組完全緩解率為73%，對照組為47%(P＜0.01)。按50%腫瘤消失所需平均照射量計算，其增敏比為1.74。并對骨髓造血功能有一定的保護作用。

9　復方海藻多糖〔16〕

　　由昆布多糖、海帶多糖、羊棲菜多糖、海蒿子多糖，遼西木多糖和刺五加多糖等8種多糖組成。對艾氏腹水癌有顯著的抑制作用，對小鼠S180肉瘤有強大的對抗作用。對網狀組織白血病小鼠的生存期有顯著的延長作用。對于因接種腫瘤細胞后引起的小鼠胸腺萎縮和腎上腺萎縮有顯著的對抗作用。該藥安全有效，系為有前途的抗癌制劑。
　　目前，世界上從高等植物中篩選出的抗癌活性成分已達6.7萬種，另外動物、海洋生物中也存在有大量的抗癌活性成分，為惡性腫瘤的治療開辟了廣闊的天地。我國也已對28余科屬，3 000種以上的中草藥進行了抗腫瘤篩選，其中有效的在200種左右。大量的研究工作證明從天然動、植物藥中篩選抗腫瘤藥的命中率要比合成藥高得多。另外，由于天然藥物的毒副作用小，促進人們產生“回歸大自然”的想法，所以篩選天然抗腫瘤藥倍受人們重視，特別是從中草藥中尋找抗癌藥的工作正方興未艾。我國不但有豐富的中藥資源，而且有中醫理論作指導，因此從天然產物中尋找有效的抗癌新藥前景廣闊。
　　致謝：本文承蒙上海醫藥工業研究院藥理室主任劉全海研究員審閱。

*Address:Nie Chun ,Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry ,Shanghai
作者單位:　聶　純上海醫藥工業研究院(200437)

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原作者：聶　純

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