中藥新藥研制中工藝優選指標的思考

發布時間：2005-09-13

　　自《藥品管理法》和《新藥審批辦法》實施10余年以來，中藥新藥發展迅速，在標準化、規范化等方面都有了明顯的提高，但也存在不少問題，如：有些研制單位不是利用現有資源（古方、驗方、秘方或醫院制劑）研究出更有效、更科學的新藥，而是偏重了省時、省力和省成本，使中藥工藝的"優選"不能真正體現，不能正確反映新藥的有效性和科學性。

　　新藥研制單位在進行工藝優選時，大多選用正交設計，并選擇處方中一味或多味藥中的某一成分作為指標，以這些成分的得率多少為優化目標，這些指標多為含量相對高一些、中國藥品生物制品檢定所可提供對照品的、測定方法相對容易的成分。中藥大多為天然藥物，成分復雜，甚至有效成分不明，每個復方制劑可含數百種成分，可控的化學成分含量百分之幾的為數不多，而且還難以確定就是中醫用藥堆一的有效成分，藥效學研究結果也只能得出 "是否有效"，至于為何有效、何成分有效等尚不能準確回答。因此僅靠某一成分或含量的多少來衡量藥品工藝是否合理，可能會錯過真正有效的最佳工藝，投入大量人力、物力、財力，耗費大量時間，經過專家的審評，最終獲得批準的新藥可能只是療效一般甚至是錯過最佳工藝的一件產品。生產工藝是體現新藥有效性的重要環節之一，必須認真對待且需要合理評價。本文就常見中藥成分與藥效的關系，舉例分析了指標不當可能帶來的弊端，認為應根據適應證綜合選擇指標，或同時配合藥效學篩選等手段綜合評價最佳工藝。

　　1.僅以某一可測成分作指標，可能導致與中醫傳統的功能主治相脫節

　　不同藥材含有相同成分，但臨床作用相差甚遠

　　綠原酸在金銀花、菊花、茵陳、杜仲、杜仲葉、山楂、旋覆花、小薊等藥材中含量較高，而且也廣泛存在于水果和蔬菜如蘋果、桃子、紅薯、大豆、黃瓜等中，具抗菌消炎、抗細胞物質氧化作用。綠原酸可通過 HPLC法、紫外分光光度法等測定含量，由于測定方法成熟，許多研究者愿意選擇它作為測定指標，如玄冬沖劑、柴陳舒膽顆粒、銀黃口服液、清熱解毒液、復方止咳沖劑等制劑中綠原酸的含量測定。表1中列舉了幾味含綠原酸的藥材，雖然各味藥均含有綠原酸，但藥效相距較遠，有的藥材顯然不能說明綠原酸在其功能與主治中的活性作用，如果僅選擇單一綠原酸作為復方制劑工藝的優選指標往往是不夠的，由此而篩選出的工藝可能偏離原處方的功能與主治，也可能忽略了對適應證起主要作用的活性成分的提取。

　　雖然來源于同一藥材，但不同的成分具不同的藥理作用，指標成分的選擇直接影響藥效

　　如藥材大黃所含的各成分的藥理作用：大黃素具降壓作用；大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素具利尿、抑制胰蛋白酶、抑菌和抗腫瘤作用；沒食子酸和d-兒茶素有明顯止血作用；游離蒽醌具祛痰作用；瀉下作用以蒽酚較強（番瀉苷類最強），游離蒽酮較弱，游離蒽醌最弱；大黃水煎液具腸道病毒滅活作用，而游離蒽醌無此作用。大黃所含的不同成分具有不同的藥理作用，各類成分的溶解性能差別較大，選擇不同考察指標所提取的有效部位就有差異，藥理作用也不同，因此對這類藥物的指標成分必須針對適應證來選擇。

　　2.僅考慮某一可測成分的得率，可能導致活性更強的成分丟失或破壞

　　丹參制劑，特別是水溶性活性部分提取物在臨床上應用較廣，目前尚有源源不斷的新藥上報。臨床應用較多的丹參注射液、香丹注射液質控指標為原地茶醛，而目前上報的數個丹參制劑如丹參葡萄糖注射液、香丹葡萄糖注射液、注射用丹參酚酸類，前2種新藥的工藝優選指標均為丹參素，其功能與主治大同小異，為活血化瘀、通脈養心，用于心絞痛、冠心病的胸痹血瘀癥侯。據文獻報道，丹酚酸A、丹酚酸B對膠原誘導的血小板凝集有較強的抑制作用，丹參素則無明顯作用；丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C體外抗血栓形成作用較強，丹參素次之，原兒茶醛最弱；丹酚酸類有較強的清除超氧陰離子作用，丹參素則不明顯，丹酚酸類有不同程度清除羥自由基作用，丹參素和原地茶醛不明顯等；丹參酚酸類成分在抗血栓作用、抗氧化損傷作用等方面顯著優于丹參素和原兒茶醛。丹參酚酸類成分在加熱時間過長或溫度過高或退酸、堿過程中容易部分分解成丹參素和原兒茶醛，因此若以丹參素或原兒茶醛得率作為優選指標，則煎煮時間與煎煮次數均與該2 種成分成正比，但丹參酚酸類成分卻顯著降低。因此用類似此類的指標作優選，很可能因盲目追求指標的含量而破壞或丟失了更有效的成分。

　　3.指標成分選擇不當，導致轉移率偏低，影響對工藝的正確評價

　　提取方法（溶媒）與考察指標成分的溶解性不配套。如選擇橙皮苷為指標最容易發生轉移率過低問題，橙皮苷幾乎不溶于水，微溶于甲醇，若設計水提工藝，則水煎煮工藝的加水量、最終濃縮液體積均限制了澄皮苷的溶出。

　　類似的如大黃酸、大黃素、大黃酚作為考察指標時，提取溫度、受熱時間、提取溶劑、藥材炮制方法等對大黃素的得率有顯著影響。大黃素、大黃酚、大黃酸幾乎不溶于水，大黃素溶于乙醇，后兩者略溶于乙醇。大黃同時含有游離蒽醌和結合蒽醌，由于其溶解性能，提取溶劑及受熱時間對水煎液中總大黃素、大蘇酚、大黃酸的含量有明顯的影響。據文獻報道，生大黃經炮制成熟大黃后，結合蒽醌的量和總蒽醌的量明顯降低，約炮制前的一半；比較不同提取法，以45℃酒浸12h煮沸10min含蒽醌最高，水浸 30min煮沸2h含量最低（約為前者的2／5），隨著受熱時間的增加，總蒽醌的含量越低，即水煎液中大黃素、大黃酸、大黃酚含量越低，因此中醫習用大黃后下是有一定依據的。由于此3種成分的溶解性能及受熱過程對蒽醌類的影響，水煎液中所測得的總大蘇素、總大黃酸、總大黃酚往往偏低。

　　評價一個工藝是否合理，其中轉移率是主要指標之一。在復方制劑中設計混煎工藝，如果選擇以上3種成分作為指標成分，顯然煎煮時間越短得率越高，但是，對于復方中的其他藥味有效成分的煎出可能就并非如此。由于中藥成分及其性質的復雜性，應根據藥味及成分特點設計工藝和選擇指標。

　　4.指標選擇不當也可能使其他有效成分丟失

　　只考慮某個指標的得率也可能造成更有效成分的丟失。如某已批生產的四類新藥，進行成分檢測時發現無法檢出君藥白芷的歐前胡素、連翹的連翹苷、葛根的葛根素。這些現象提示在提取過程中，由于指標選擇不夠全面，使某些主要的活性成分丟失，也就是說此工藝研究的篩選結果丟失了有效成分，得到的是一個不合理的工藝，如此的篩選失去了優化意義。

　　5.關于以化學成分為指標篩選工藝的幾點建議

　　應根據功能與主治及各藥味成分特點選擇一至幾個指標綜合評價

　　對于有效成分明確的藥材的提取，由于各成分溶解性能及藥理作用的差異，應根據適應證選擇合適的指標進行考察。如藥材淫羊藿，含有淫羊藿苷、金絲挑苷、木蘭堿、綠原酸等成份，分別具有不同的藥理作用，選擇指標成分時，應盡可能與復方中的功能主治相一致：淫羊霍苷有提高動脈血流量的作用可治療陽痿；金絲挑苷有鎮痛作用可治療風濕痹痛；木蘭堿有降壓作用可治療更年期高血壓；綠原酸有抗炎作用可治療支氣管炎。

　　對于同一味藥材，在不同的復方制劑中，不同成分所起的藥理作用也不同。如山楂的主要活性成分為黃酮和有機酸，對于治療心血管疾病的組方，應選擇黃酮類作測定指標，而作為健胃消食組方，則應選擇有機酸作測定指標。

　　對于復方制劑，還應考慮君臣佐使問題，視君藥和臣藥在該制劑中的活性成分、組方中其他藥味在該方中的主要活性部分、活性成分的溶解性能等諸多因素，綜合選擇多個具代表性的指標進行設計和考察，避免因關注某個指標的得率而丟失了其他有效成分的提取，從而篩選出合理的工藝條件。

　　建議對于有合適藥理模型的適應證，應同時進行藥效學篩選

　　中藥新藥的來源模式是"臨床-實驗室-臨床"，根據長期的臨床實踐，總結出有效的方藥（古方、驗方、秘方或醫院制劑），在安全有效的基礎上改進提高，研制成新藥。因此，著手一個新藥時，其主要適應證往往非常明確，而工藝設計與篩選合理與否直接影響該藥物的有效性。特別對于某些有效成分不明，或不明確作用于該適應證的活性成分，或無合適可測成分時，有時選擇任意藥味的可測成分作篩選指標，往往會丟失其他活性成分、偏離處方適應證或遺漏真正有效的工藝，因此，有必要將藥效學研究與藥學篩選綜合進行評價。

　　另外，中藥方劑在提取過程中，由于溫度及溶液中復雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些物質，這些物質對制劑產生增效、減毒或改性等作用。如藥味共煎時皂苷可與生物堿、酚類或甾萜類成分生成分子絡合物；擯榔中鞣質與常山生物堿生成鞣質生物堿絡合物從溶液中析出等。由于成分間的反應及轉化，使提取的成分組成不同于單味藥材的成分，類似此類問題尤其需要配合要效學篩選。

　　綜上所述，中藥新藥的工藝研究應根據該藥處方組成的實際情況、單味藥材理化性質、藥理學研究的文獻資料，并以藥效學模型的篩選分階段研究，確定新藥的工藝路線，為進一步研究新藥有效性、安全性提供盡可能實際、科學的物質基礎。

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