口腔速溶片研究開發進展

發布時間：2005-09-13

    口服固體制劑因劑量準確、攜帶和使用方便、耐壓性強等特點而被人們普遍使用。近年來在藥品消費市場出現的一種新型口服固體制劑——口服速溶片以其獨特的優越性越來越受到患者的喜愛。這種片劑不需水送服，在口內遇到唾液迅速溶解，給一些吞咽功能不好和取水不便的病人服藥提供了方便，具有廣闊的市場前景，現將有關此類片劑的研究情況做一介紹。

1  口腔速溶片的發展歷史
    所謂口腔速溶片，即在口腔內能迅速崩解和溶解的片劑，此類制劑在遇到唾液時即能迅速崩解并且輔料可大部分溶解?；颊呤窃谒幬镒兂梢簯B后將藥物服下，口感良好，無砂礫感。

    口腔速溶片出現于20世紀70年代后期，Gregory等采用冷凍干燥技術制造了高孔隙率的藥物載體，該載體在口腔遇到唾液迅速溶解。隨后，JPpatent No.76420/1977采用了將溶液型或糊狀藥物混合物加到5%～80%冰點在-30℃～-25℃的惰性溶劑中，并在冷介質如液氮中凍結，低溫(低于溶劑冰點)下壓片，再由常溫空氣干燥或冷凍干燥揮干溶劑的方法制備了高孔隙率的片劑。但這種方法必須在低溫下壓片，不適合工業化生產。Makino等將水溶性碳水化合物、藥物及輔料混合，加入少量水，使其剛好能濕潤碳水化合物表面，這樣碳水化合物顆粒之間就會粘合起來，得到具有高孔隙率的顆粒，但此法制得的片劑只能速崩不能速溶。泡騰技術的出現開拓了人們的思路，制藥工作者嘗試著將其用于制備速溶制劑，其原理主要是酸(檸檬酸、酒石酸等)和碳酸鹽遇水后發生化學作用產生二氧化碳，氣體從片劑內部釋放出來導致了片劑的迅速崩解，泡騰劑還可掩蓋藥物的不良味道，但大量的泡騰劑使口內產生起泡感，而且只靠口內的唾液難以使泡騰劑產生良好的作用。20世紀90年代后出現了一些新的專利技術，同樣是基于制備高孔隙率的思路，采用了一些新技術如固態溶液技術、噴霧干燥技術等，這些方法都有一些獨特的優點。Koizumi等用甘露醇和樟腦為基質直接壓片，80℃ 30 min使樟腦升華制得氯苯吡井速崩片，在口內5～40s能完全崩解，口感良好。最近Cima公司采用直接壓片法制備口腔速溶給藥系統，工藝簡單、適應性好，備受人們的關注。

2  口腔速溶片的特點

2.1  可迅速崩解及溶解，起效快
    口腔速溶片在遇到唾液后，短時間內即可迅速崩解和溶解，使藥物呈液體狀態，隨著吞咽動作由食管進入胃。藥物溶于甘露醇及明膠等水溶性輔料中，通過冷凍干燥法制得的FDDF(fast dissolving drug form.)在37℃水中5 s 即可崩解。Wilson等用γ-閃爍照相法研究了奧沙西泮(oxazepam)、勞拉西泮(lorazepam)速溶片在人體內的情況，證明這兩種口腔速溶片可在15s溶解。

    藥物吸收的限速步驟往往是藥物的溶解速度，尤其是對于難溶性藥物來講，溶解速度慢就會導致生物利用降低?？谇凰偃芷捎诒澜馑俣瓤?，藥物表面積增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，能夠很快吸收起效。許多低劑量(＜60mg)、分子量較小的水溶性藥物，如果pKa值允許其在口腔內以非離子狀態存在時，這些藥物即可通過口腔、咽和食管的生物膜被吸收人血液，因此提高了藥物的吸收和生物利用度。

2.2  減少藥物對食管和胃腸道的刺激作用
    普通片劑崩解慢，在口服過程中食道阻塞和組織損傷的危險性較大，而且刺激性大的藥物如阿司匹林等，如果吸收不好在胃內時間過長，其誘發胃及胃腸道出血的可能性也會隨著增加。Porzio用吡羅昔康(piroxicam)速溶片治療風濕或非風濕性疼痛時未發現胃腸道副作用。Silva等給140例患者使用吡羅昔康速溶片，其胃腸副反應發生率大大低于雙氯芬酸(diclofenac)和萘普生普通片。

2.3  部分藥物可通過粘膜轉運
    口腔速溶片快速溶解后，部分藥物可通過口腔、舌下和舌粘膜轉運，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮與PEG混合制片，其熔點在體溫附近，在口腔內能夠經口腔粘膜轉運，避免了藥物的肝首過效應，這對甾體及激素類等易被肝藥酶破壞的藥物尤其有意義。

3  口腔速溶片的制備工藝
    口腔速溶片的制備工藝很多，現就幾種重要的工藝作一簡單介紹。

3.1  冷凍干燥工藝
    利用冷凍干燥工藝制備口腔速溶片在國外已是一項十分成熟的技術，有許多有關這方面的專利技術如USP2166074，3234091，4371516；4946684，4302502等以及產品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis等。已上市和即將上市的有奧沙西泮、間苯三酚、尼麥角林、勞拉西泮等的口腔速溶制劑。其主要制備工藝如下：將不溶性藥物(＜400mg)或水溶性藥物(＜60mg)同水溶性基質包括多糖、明膠、多肽等及其他一些輔料如混懸劑、潤濕劑、著色劑等的混懸液定量分裝于一定模具中，冷凍成固態，再減壓升溫，通過升華作用除去水分，得到高孔隙率的固體制劑。用冷凍干燥法制得的速溶片在口腔內能迅速溶解，口感良好，所得的產品呈開放性網狀骨架結構，強度不高，易碎，較難保持片劑的完整性，在冷凍干燥過程中易發生回融現象，使整個操作失敗。

    真空干燥技術是在冷凍干燥技術的基礎上進行改進，在初次干燥去掉非結合溶劑過程中，使用很低的氣壓(0.06～1.333kPa)，并保持溫度在崩塌溫度以上、平衡冷凍點以下，使非結合性溶劑從固態經過液態轉為氣態，而不是從固態直接升華成氣態，骨架結構在崩塌溫度時會部分崩塌，這樣得到的產品孫隙率比冷凍干燥產品要小，而密度大，因此，片的強度和完整性都有所提高，但崩解時間較冷凍干燥片略有延長。

3.2  固態溶液技術
    為了克服冷凍干燥技術制備速溶片的一些缺點，Gole等用明膠、果膠、大豆纖維等的混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作為骨架材料，加入藥物、抗氧劑、防腐劑和矯味劑等溶于第一溶劑，然后將溫度降低等于或低于第一溶劑的固化溫度，這樣第一溶劑就以固態存在。此時，加入第二溶劑，此溶劑與第一溶劑可互溶，但與骨架材料卻不能互溶，則第一溶劑被第二溶劑從骨架中置換出來，然后揮發掉殘余的第二溶劑，得到藥物骨架。如果第二溶劑的揮發性不好還可以再加入揮發性更好且與第二溶劑相溶的第三溶劑，置換掉第二溶劑，再揮發掉殘余的第三溶劑。骨架材料及藥物等的混合物在第一溶劑內可以以溶液、混懸液、分散液、乳液等多種狀態存在，得到的產品可在幾秒內溶解，強度要大于冷凍干燥產品。此方法溶劑的選擇十分重要，首先第一溶劑要與第二溶劑互溶，但骨架劑等的混合物必須溶于第一溶劑而不溶于第二溶劑，其次第二溶劑的熔點要低于第一溶劑，揮發性要大于第一溶劑。

3.3  噴霧干燥工藝
    采用噴霧干燥工藝制備速溶片主要包含以下4個步驟：(1)制備多孔性顆粒作為片劑的支持骨架；(2)加入藥物及其他輔料；(3)制片；(4)片劑包衣。其中最關鍵的是第一步。支持骨架的成分包括含有靜電荷的聚合物(主要成分)、在溶液中具有同主要聚合物相同電荷的增溶劑和膨脹劑。增溶劑在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。將支持骨架成分和揮發性物質如乙醇等及緩沖劑采用噴霧干燥技術制成多孔性顆粒，然后加入藥物及適當輔料如粘合劑、填充劑、矯味劑、芳香劑等，以普通壓片技術如直接壓片等制片，制得的片劑再包一層薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。當噴霧干燥產品遇到唾液后，由于片劑孔隙率大，水分能迅速進入片劑內部，顆料之間由于存在靜電荷相互排斥而使片劑迅速崩解。這種工藝制得的片劑片重能達到幾十毫克，在口腔中20 s 即可完全崩解。

3.4  直接壓片工藝
    前面幾種工藝雖能制得高質量的口腔速溶片，但工藝都較為復雜，成本也較高，因此近年來采用普通壓片技術制備口腔速溶片成為人們研究的熱點問題。有人利用具有優良崩解性能的崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、處理瓊脂等，以直接壓片法制備口腔速溶片。這些片劑雖然在短時間內可以崩解但不能在短時間內溶解，故使口內產生砂礫感。最近Cima公司的Orasolv口服釋藥系統解決了片劑的速溶問題。其方法是將藥物以天然或合成的明膠、纖維素類、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物包裹成幾到1200μm的小顆粒，用以改善藥物的不良味道，加入60%～95%(ω/ω)的非直接壓片性填充劑，如甘露醇等，再加入少量泡騰劑、引濕劑、芳香劑、矯味劑等混合30～50min后加入1.5%～2%的潤滑劑，再混合5～15min，然后以較小的壓片力3～13kN直接壓片，所得速溶片能在40 s 以內完全溶解，脆碎度在2%以內，硬度可達15～50N，而且口感良好，無砂礫感。

4  口腔速溶片制備工藝的討論

    4.1  骨架材料的組成
    冷凍干燥、固體溶液及噴霧干燥工藝都是要制備高孔隙率的藥物支持骨架。支持骨架的成分一般可選擇一些高分子聚合物，如明膠、糊精、大豆或小麥蛋白、阿拉伯膠、愈創木膠、羥甲基纖維素、果膠、及高分子聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮等)、多肽、蛋白質、多糖混合物(如明膠-阿拉伯膠混合物等)水溶性物質，其中明膠是最常用的骨架成分，其作用是形成玻璃狀無定形結構，使骨架具有強度和彈性。另一種骨架形成成分是碳水化合物類，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、環糊精、山梨醇等可溶性物質，其在骨架中的作用一是使骨架穩定，二是提高骨架的溶解速度，三是使骨架具有一定的硬度和美觀性，人們在這一類中經常選用甘露醇，甘露醇溶解時吸熱，使口腔清涼有舒適感，可兼作涼爽劑。

4.2  主藥加入的時機
    主藥加入的時機選擇也是影響口腔速溶片制備的一個十分重要的因素。不同制備方法要求主藥加入的時間各不相同：(1)冷凍干燥工藝：原則上主藥即可在骨架形成之前又可以在骨架形成之后加入。若選擇在骨架形成之后加入，則須將主藥溶于非水溶性的有機溶劑，倒入裝骨架的模具中，然后揮干有機溶劑，使主藥分散在骨架中。這樣整個制劑的外形就有可能受到影響，因此一般選擇在冷凍固化之前加入主藥。(2)固態溶液技術：必須在骨架形成之后再加入主藥。因為在制備過程中要使用水、醇等溶劑，而大多數藥物在水或醇等溶劑中都可溶解，如在骨架形成前加入則會導致主藥的損失。(3)噴霧干燥技術：骨架形成前或后加入都可。此工藝是利用噴霧干燥制備高孔隙率顆粒骨架，然后再壓片。因此，可選擇在噴霧干燥之前或選在形成骨架后再同其他輔料一起加入，混合壓片。(4)普通壓片工藝：主藥加入時刻同制備普通片劑。

4.3  速溶的機理
    冷凍干燥法和固態溶液法制備的速溶片，其成分中并無崩解劑存在，但它具有極高的孔隙率，且骨架成分多為親水性成分，當遇到水分時水分可由孔隙迅速進入片劑內部，導致片劑的速溶。

    噴霧干燥工藝在壓片時要加入崩解劑(羧甲基淀粉鈉、改良羥甲基纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)和泡騰崩解劑(檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉等)，片劑遇水后，由于崩解劑的吸入膨脹及毛細管作用和泡騰劑所產生的氣體的膨脹作用而導致水分迅速進入和片劑的快速崩解。同時，由于片劑中的明膠或蛋白質等遇水溶解后產生靜電荷，相互之間產生斥力，導致了顆粒之間的相互排斥，這也提高了片劑的崩解溶解速度。

    直接壓片工藝制備的速溶片其大部分成分均為水溶性，而且所用填充劑力度極小，可保證其在短時間內的速溶。壓片時加入的引濕劑(微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、改良淀粉等)具有強烈的吸水膨脹作用，能使水分快速進入片劑內部，此時片劑無論是在外部還是內部都開始迅速溶解。

4.4  制備工藝的優缺點
    上述幾種工藝各存在一些優缺點：(1)冷凍干燥工藝：工藝較成熟、產品臨床效果理想，但成本高，須大型冷凍干燥設備，生產周期長，產品空隙均一度不好，不能有效掩蓋藥物不良味道，制備中要嚴格控制條件；(2)固態溶液技術，片劑強度較冷凍干燥片有所提高，空隙均一，但溶劑、藥物的選擇有一定限制，成本高，藥物大多數必須在形成骨架后再加入；(3)噴霧干燥工藝：片劑強度大，完整性好，但藥物選擇有一定范圍，輔料范圍有限，工藝較復雜；(4)直接壓片工藝：成本低，制備簡單，缺點是藥物劑量不能過大，而且要控制輔料流動性。

    口腔速溶片是近年來在藥劑領域迅速崛起的一種新型劑型，現已上市的冷凍干燥片雖已得到患者肯定并獲得可觀的經濟效益，但成本過高、工藝復雜，在生產過程中對制備條件的要求十分嚴格?，F在速溶片的制備正在向成本低、工藝簡單、口感好、質量高的方向發展。

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