生物技術藥物給藥系統研究進展

發布時間：2005-09-13

生物技術藥物是指采用DNA重組技術或單克隆抗體技術或其他生物新技術研制的蛋白質、抗體或核酸類藥物。自1982年世界第一個基因工程藥物——人胰島素在美國面世以來，迄今已有40余種生物技術藥物在世界各國上市；正在研究的蛋白質、多肽類藥物近千種。目前，美、英、日、韓等國正研究利用轉基因動物（羊、豬、鼠、猴、蠶等）代替制藥廠生產人血紅蛋白、脫氨酶、抗胰蛋白酶、血液因子IX等；美、韓、荷蘭等國正研究利用轉基因植物（西紅柿、煙草、馬鈴薯等）代替制藥廠生產人胰島素、白介素－2、人血紅蛋白、人血清蛋白、抗艾滋病藥物等。此類藥物最大特點是：（1）結構復雜，理化性質不穩定，口服給藥易受胃腸道pH、菌群及酶系統破壞，穩定性差；（2）分子量大，生物膜穿透性差，吸收困難，生物利用度低；（3）藥理活性高；（4）生物半衰期短，體內清除率高。如普通胰島素（INS）t1/2為9～10min，皮下注射給藥，每天需3～4次。因此，生物技術藥物給藥存在諸多困難和不便。

針對生物技術藥物生物半衰期短的問題，通過對其分子進行化學修飾，可改變其體內清除速率或藥物釋放速度，達到延長其生物半衰期的目的。目前，聚乙二醇（PEG）修飾最有希望。PEG與蛋白質連接，分子變大而不易被腎小球濾過，或由于蛋白質與代謝和排泄所必需的細胞受體的相互作用受到空間位阻等機制，使藥物的t1/2延長。如將腺苷酸脫氨酶（ADA）采用PEG修飾，形成PEG－ADA，用于治療ADA缺乏而引起的免疫缺損綜合征患者，在美國已獲FDA批準。研究和開發新型給藥系統也是解決生物技術藥物生物利用度、穩定性等諸多問題的重要途徑。在此，對生物技術藥物給藥系統研究所取得的進展，綜述如下。

1 注射途徑新型給藥系統

1.1胰島素納米囊（INS-NC）緩釋給藥系統

胰島素為胰島素依賴性糖尿病患者的首選藥物，皮下注射的t1/2為9～10min，需頻繁給藥。尹宗寧等以氰基丙烯酸丁酯為單體經乳化聚合法制成注射用胰島素納米囊（INS－NC）緩釋給藥系統，使胰島素在體內緩慢釋放達到長效目的。Damage等報道，載有胰島素的生物降解聚異丁基氰丙烯酸酯（PICA）納米囊，經皮下注射降血糖作用可維持 24h。

1.2醋酸亮丙瑞林聚丙交酯－乙交酯（PLGA）控釋微球

醋酸亮丙瑞林臨床用于治療前列腺癌，普通注射液需每天注射給藥。Ogawa等于1988年采用生物降解型高分子材料PLGA，與醋酸亮丙瑞林制成控釋微球，粒徑為5～100μm，平均粒徑為20μm，含藥量為10%，供肌內注射，可控制釋放達30d之久，是首個獲FDA批準的蛋白質類藥物微球制劑。

1.3脈沖式控釋給藥系統

肝炎、破傷風、白喉等疾病的預防藥物（疫苗或類毒素）均為抗原蛋白，其中乙肝疫苗已用生物技術研制成功。使用這些疫苗全程免疫至少需進行三次接種。由于種種原因，全球不能完成全程免疫接種而發生輟種率達70%，WHO疫苗發展規劃主要目標之一就是研制脈沖式給藥系統。Aguado于1993 年采用PLGA與破傷風類毒素制成脈沖式控釋微球給藥系統，一次注射，可在l～14d、1～2月與9～12月內分三次脈沖釋放，達到全程免疫目的。

1.4無針頭注射劑

無針頭粉末注射劑也稱粉末噴射劑（powder jet）和無針頭藥液注射劑，是一種新型的氣動力注射給藥系統。英國粉末噴射制藥公司（Powder Jet Pharmaceuticals）近年正在開發兩種類型的粉末噴射給藥系統：皮膚粉末噴射劑（dermal powder jet）和口腔粘膜粉末噴射劑（oral powder jet）。粉末噴射給藥系統釋藥原理和劑型特點是采用手持噴射器具，利用氦氣噴射將經皮釋藥的藥物粉末瞬時加速至750m/s，經皮進入體內。注射部位疼痛與注射體積有關，若體積足夠小則用藥時基本無痛感。據預測目前所有上市藥品中有10%的藥物適用于粉末噴射給藥，蛋白質、多肽和基因工程藥物尤為適用。與其他給藥途徑相比，粉末噴射劑中的蛋白質、多肽類藥物更為穩定，且可提高生物利用度。最近該公司正與 Kymed公司合作開發可重復使用的多劑量“填充式”無針頭注射器。在蛋白質、多肽類藥物方面，已在降鈣素和胰島素兩個藥物的臨床前研究中獲得成功。英國韋斯頓醫學公司（Wenston Medical）和生物噴射公司（Bioject）研制的無針頭藥液注射劑即將上市。

2 非注射途徑新型給藥系統

非注射途徑新型給藥系統的研究，有益于提高患者的順從性及開拓藥物新用途和市場，具有巨大的經濟、社會效益和技術價值。

2.1口服給藥系統

蛋白質和多肽類藥物口服給藥主要存在4個問題：（1）在胃內易被酸催化降解；（2）易被胃腸道內酶水解；（3）胃腸道粘膜的穿透性差；（4）肝臟的首過效應。將某些酶抑制劑和吸收促進劑與肽類藥物共用，在一定程度上可促進藥物的吸收。胰島素口服給藥是人們關注的熱點，目前主要研究成果有：

2.1.1胰島素微乳（W/O微乳或W/O/W復乳）

動物降糖試驗及用于人的臨床研究取得較滿意效果，已有多項專利及有關報道。

2.1.2胰島素PICA納米囊

Damge等于1988年將胰島素制成PICA 納米囊緩釋給藥系統，平均粒徑為220nm，包封率達54.9%，糖尿病大鼠灌胃2d，血糖降低50%～60%，持續20d。實驗還證明：該生物降解納米囊可防止胰島素被胃腸酶水解，促進胰島素穿過腸上皮細胞，主要吸收部位在回腸。近年來，Lowe及張強等亦進行了有關研究，目前主要集中在藥效與毒理學方面的研究。

2.1.3胰島素偶氮聚合物包衣給藥系統

Saffran等將胰島素用蔗糖稀釋制成微丸，再用偶氮聚合物包衣，可保護胰島素不受胃腸酸解與酶解，到達大腸后受內生菌群作用包衣分解，藥物釋放，在結腸被吸收，此法亦適用于肽類藥物后葉加壓素。

此外，胰島素腸溶軟膠囊、胰島素微球、胰島素脂質體的研究亦取得進展。

2.2經皮離子導入給藥系統

經皮離子導入給藥系統是利用外加電場將藥物離子或帶電荷的蛋白質及多肽類藥物由電極定位導入皮膚或粘膜，進入組織或血液循環的一種給藥方法。該法較好地克服了蛋白質和多肽類藥物分子帶電、親水性強、分子量大等不利于透皮吸收的缺點。目前研究并取得進展的蛋白質和多肽類藥物有：人胰島素（DNA重組）、人生長激素、凝血因子VIII C、干擾素α-2a、干擾素α-2b、生長激素和組織纖維蛋白溶酶原激活劑等。此外，電穿孔法、超聲波法、激光皮膚導入法等經皮給藥系統研究亦取得進展。

2.3鼻腔給藥系統

鼻腔粘膜中小動脈、小靜脈和毛細淋巴管分布豐富，鼻腔粘膜穿透性較高而酶相對較少，對蛋白質類藥物分解作用低于胃腸粘膜，有利于藥物吸收并直接進入體循環。采用吸收促進劑（如甘膽酸鹽、十二烷基硫酸鈉等）可提高生物利用度。目前已有一些蛋白質和多肽類藥物鼻腔給藥系統上市，如：布舍瑞林、去氨加壓素（DDAVP）、降鈣素、催產素等。目前胰島素鼻腔給藥系統研究已取得進展，大鼠鼻腔噴入粒徑為45μm的胰島素微球，Tmax為8min， 30～40min后，血糖分別下降40%和64%，維持4 h，相對生物利用度（F）為30%。

2.4口腔粘膜給藥系統

口腔粘膜較鼻粘膜厚，面頰部血管豐富，藥物吸收經頸靜脈、上腔靜脈進入體循環，不經消化道且可避免肝臟首過作用。Aungst等認為增加口腔粘膜吸收的方法主要集中在改進藥物膜穿透性和抑制藥物代謝兩方面。干擾素目前的給藥方式只限于注射給藥，由于其體內生物半衰期較短。但若大劑量給藥則易帶來毒副作用，使其臨床應用受到限制。近年來，干擾素非注射給藥新劑型研究在國外已很活躍，如澳大利亞開發研制的人血白細胞干擾素舌下含片。最新報道國內姚文兵等研制了重組干擾素α-2a口腔貼片，通過口膠粘膜給藥，釋藥緩慢，目前已完成制劑、穩定性和口腔粘膜貼片抗流感病毒的藥效學研究。目前，口腔粘膜給藥系統研究的藥物主要有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、硫酸嗎啡、硝苯地平、甲睪酮、胰島素、普羅瑞林、布舍瑞林等。

2.5直腸給藥系統

直腸內水解酶活性比胃腸道低，pH近中性，藥物破壞少，藥物吸收后基本上可避免肝臟首過作用，同時不像口服給藥受胃排空及食物等影響。因此蛋白質和肽類藥物直腸給藥是一條可選擇的途徑。目前嗎啡、鹽酸普索洛爾、胰島素、生長激素、胃泌素等藥物直腸給藥系統研究已取得進展。

2.6肺部給藥系統

肺部藥物吸收迅速，僅次于靜脈注射。肺由細支氣管、肺泡管和肺泡組成，肺泡數目可達3～4億，總面積約25～100m2，超過體表面積25倍。肺泡與血液循環間僅有兩層細胞膜相隔，每層僅有0.5～1μm，肺泡內的物質極易轉移到血液中。美國由In-hale Therapeutics、Pfizer和HMR三家公司合作研制吸入型胰島素，并已在多國進行Ⅲ期臨床研究。 Aradigm/諾和諾德公司研制開發的吸入型胰島素用Aradigm專有AERx系統，該系統可產生胰島素微細氣霧，并將胰島素輸送至肺部，使胰島素能沉積在肺部。該系統通過一個手持電子吸入裝置，在引導患者達到最佳呼吸流量時，啟動藥物輸送。該產品已進入Ⅱ期臨床研究。目前，蛋白質和多肽類藥物肺部給藥系統倍受關注。據報道，亮丙瑞林（9個氨基酸）、胰島素（51個氨基酸）、生長激素（192個氨基酸）等3種治療用多肽類藥物的肺部吸收相對生物利用度（F）為10%～25%。

2.7電磁激動控釋給藥系統（magnetism－activated drug delivery system）

該系統是在骨架型埋植系統中包埋磁性粒子，利用外加磁場調節藥物釋放速度。研究表明，將胰島素磁激動系統埋植于糖尿病小鼠體內，在不施加外來電磁場時，由于胰島素的被動擴散，小鼠血糖濃度有一定下降；而施加外來磁場后，小鼠血糖濃度又降低約30%。電磁場對藥物釋放的促進作用與電磁場的性質及聚合物的機械性質密切相關。

2.8超聲激動控釋系統（ultrasonic－activated drug delivery system）

該系統是以一些生物降解或非生物降解型高分子材料為骨架的埋植系統，通過調節超聲波強度和頻率，可同步調節藥物釋放速度。研究表明，超聲波可使牛胰島素鋅從EVA骨架系統中的釋放速度提高15倍；SD大鼠背部皮下植入含10%對氨基馬尿酸（PHA）骨架系統，在超聲波作用下，藥物尿排泄量明顯增加，停止施用，則尿排泄迅速恢復到原有水平，且鼠皮在超聲波施用前后無任何變化。

2.9螺線管泵植入輸注給藥系統

該系統包括植入泵、外部遙控器等，通常稱為編程植入治療系統（PIMS）。其中植人式編程輸入電磁泵（IPIP）每個脈沖釋放藥液2μl，能耗小于2μW，藥液貯庫容積為10ml。該系統填充胰島素一次可維持治療3個月，糖尿病患者尤為適用?？商峁┚幊袒A速度，還可提供由外部遙控器調節的6種不同輸入脈沖。該泵以鋰電池為動力，電池壽命長達10 年。

2.10自動反饋輸注給藥系統

該系統是在植人式輸注器基礎上發展起來的，由傳感器（酶電極葡萄糖傳感器或電化學葡萄糖傳感器）、微電腦、藥物貯庫和輸注泵組成。和傳統輸控系統的不同點在于：生物傳感器可將體內某些指標反饋到微電腦，從而實現完全意義上按需輸入藥物量。目前治療糖尿病的胰島素自動反饋輸注給藥系統已用于人體研究。

一種更為新穎的胰島素“機械－化學”泵自動反饋輸注給藥系統（mechanochemical pump self－regulated insulin difusion device）將血糖變化經氧化酶作用轉化為機械力，從而達到自動反饋輸注藥物的目的。該系統有三個獨立的小室組成：Ⅰ室為藥物貯庫；Ⅱ室則充以液體；Ⅲ室裝有固定葡萄糖氧化酶 pH敏感性聚合物。當葡萄糖濃度增加時，該聚合物發生膨脹，產生的推動力即為葡萄糖敏感泵的動力源。Ⅰ室以單向閥與外界相連，當室內壓力大于外界壓力時，閥門打開，胰島素釋放出來；Ⅱ室也通過一單閥與體液相連，當室內壓力低于外界壓力時閥門打開；Ⅲ室與體液通過具有一定孔徑的篩網相連，只允許小分子通過，蛋白質類大分子物質則被截住。

3 結語

隨著科學技術的飛速發展，藥劑學近十年來取得了令人矚目的進展，與多學科理論及先進技術相結合，使藥物制劑研究、開發和生產已從經驗模式走上了科學化、現代化的道路。我們應借鑒國際先進技術，選準主攻方向，研究開發現代生物技術藥物和新型給藥系統，趕超國際先進水平，造福人類。

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