軟膠囊生產工藝技術及設備

一、 概述
軟膠囊是繼片、針劑后發展起來的一種新劑型，系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內，形成大小、形狀各異的密封膠囊，可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態有多種，有球形（0.15～0.3ml）、橢圓形（0.10～0.5ml）、長方形（0.3～0.8ml）及筒形（0.4～4.5ml）等，可根據臨床需要制成內服或外用的不同品種，膠囊殼的彈性大，故又稱彈性膠囊劑或稱膠丸劑。
軟膠囊的主要特點：
１、 整潔美觀、容易吞服、可掩蓋藥物的不適惡臭氣味。
２、 裝量均勻準確，溶液裝量精度可達±1％，尤適合裝藥效強、過量后副作用大的藥物，如甾體激素口服避孕藥等。
３、 軟膠囊完全密封，其厚度可防氧進入，故對揮發性藥物或遇空氣容易變質的藥物可以提高其穩定性，并使藥物具有更長的存儲期。
４、 適合難以壓片或貯存中會變形的低熔點固體藥物。
５、 可提高藥物的生物利用度。
６、 可做成腸溶性軟膠囊及緩釋制劑。
７、 若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物最適宜的劑型。
８、 此外，低熔點藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。
二、 軟膠囊的制法
１、 配料
（１）藥物本身是油類的，只需加入適量抑菌劑，或再添加一定數量的玉米油(或PEG400)，混勻即得。
（２）藥物若是固態，首先將其粉碎過100～200目篩，再與玉米油混合，經膠體磨研勻，或用低速攪拌加玻璃砂研勻，使藥物以極細膩的質點形式均勻的懸浮于玉米油中。
（３）軟膠囊大多填充藥物的非水溶液，若要添加與水相混溶的液體如聚乙二醇、吐溫-80等時，因注意其吸水性，因膠囊殼水分會迅速向內容物轉移，而使膠殼的彈性降低。
（４）在長期儲存中，酸性內容物也會對明膠水解造成泄漏,堿性液體液體能使膠殼溶解度降低，因而內容物的PH值應控制在2.5～7.0為宜。醛類藥物會使明膠固化而影響溶出；遇水不穩定的藥物應采用何種保護措施等，均應在內容物的配方時考慮。
２、 化膠
軟膠囊殼與硬膠囊殼相似，主要含明膠、阿拉伯膠、增塑劑、防腐劑（如山梨酸鉀、尼泊金等）、遮光劑和色素等成分，其中明膠：甘油：水為1：0.3～0.4：0.7～１.4的比例為宜，根據生產需要，按上述比例，將以上物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽夾層加熱，使其溶化，保溫1～2小時，靜置待泡沫上浮后，保溫過濾，成為膠漿備用。
３、 滴制或壓制
軟膠囊的制法有兩種：滴制法和壓制法。
采用滴制機生產軟膠囊劑，將油料加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中，并保持一定溫度；盛軟膠囊器中放入冷卻液（必須安全無害，和明膠不相混溶，一般為液體石蠟、植物油、硅油等），根據每一膠丸內含藥量多少，調節好出料口和出膠口，膠漿、油料先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，藥液從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，油料立即滴在剛剛展開的明膠表面上，由于重力加速度的道理，膠皮繼續下降，使膠皮完全封口，油料便被包裹在膠皮里面，再加上表面張力作用，使膠皮成為圓球形，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的膠丸在室溫（20～30度）冷風干燥，再經石油醚洗滌兩次，再經過95％乙醇洗滌后于30～35度烘干，直至水分合格后為止，即得軟膠囊。制備過程中必須控制藥液、明膠和冷卻液三者的密度以保證膠囊的有一定的沉降速度，同時有足夠的時間冷卻。滴制法設備簡單，投資少，生產過程中幾乎不產生廢膠，產品成本低。
軟膠囊制備常采用壓制機生產，將明膠與甘油、水等溶解制成膠板會膠帶，再將藥物置于兩塊膠板之間，調節好出膠皮的厚度和均勻度，用鋼模壓制而成。連續生產采用自動旋轉扎囊機，兩條機器自動制成的膠帶向相反方向移動，到達旋轉模前，一部分已加壓結合，此時藥液從填充泵中經導管進入膠帶間，旋轉進入凹槽，后膠帶全部軋壓結合，將多余膠帶切割即可，制出的膠丸，先冷卻固定，再用乙醇洗滌去油，干燥即得。壓制法產量大，自動化程度高，成品率也較高，計量準確，適合于工業化大生產。
４、 干燥
５、 檢查與包裝
檢查剔除廢品即可包裝，包裝方法及容器與片劑相同。
三、 質量要求
軟膠囊的質量要求與硬膠囊相同。
因各種原因，軟膠囊本身存在著一些穩定性問題，如貯存期內的崩解不合格、膠囊內發生遷移等，但可通過調整增塑劑、改善工藝過程等方法加以解決。
四、 主要生產設備
１、壓制法進口設備
轉輥式軟膠囊生產線：意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）
型號：CODE 320 MK62型
速度：1.5-6轉/分鐘
結構為AISI304不銹鋼，產品接觸部件為AISI316不銹鋼
帶微潤滑系統、清潔泵，無交叉污染，符合當前GMP要求
產品灌裝精度可達+/-1%，生產效率達99％
實行計算機控制
設備外形尺寸：2000×730×2000mm
重量：990kg
另外配備轉鼓干燥籠、托盤、帶加熱溫控的膠料及藥料罐、對轉式熔膠罐、廢膠回收系統等輔助設備。
相應的檢測設備和儀器有：LEICA遠程攝像、膠囊目測質檢系統、膠囊硬度檢測儀、旋轉粘度儀等。
還可配置全自動膠囊分揀機、軟膠囊印字機等。
2、全自動無縫軟膠囊機
a、生產廠家：北京天民科技開發公司、中國運載火箭技術研究院第十五研究所。
工作原理及結構特點：由供料、供膠、脈沖切割、石蠟油循環、
制冷、電控等系統組成，該機裝量準確、生產率高，自動化程度高。
主要技術參數：
膠丸裝量：20-500mg
生產能力：7200～43200丸/h
外廓尺寸：1080*800*2040mm，
質量：450kg
b、生產廠家：北京東方慧神科技有限公司，該廠生產工業化生產和實驗室用的系列軟膠囊機。
HSR-180系列軟膠囊機綜合運用了多種自動控制技術，裝量精確、操作簡單、結構緊湊、性能穩定、工作可靠、高產低耗，它采用獨特的膠膜調節機構，降低了原料成本。
該機主機可灌裝液體、軟膏、片劑和粉粒等，滾模采用無級變速，成品膠囊的裝量精度可達到：液體＋2％、其他＋5％。
另外相應的配備了輸送機、系統控制柜、滾模、保溫儲存桶、干燥機等。
另上海天和制藥機械廠、上海天祥-健臺制藥機械有限公司、上海延安制藥廠制藥機械分廠、上海中聯制藥裝備有限公司、江陰藥化機械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造軟膠囊壓制機。
3、滴制法生產設備
浙江新昌制藥生產全套軟膠囊設備，包括雙滴頭軟膠囊機、滾筒干燥機、冷凍機、烊膠桶、揩丸機等全套設備。
五、 軟膠囊印字
在軟膠囊上可將商標、圖文等借助于食用色膏(俗稱油墨)印刷在表面，可提高防偽功能和識別效果，增加患者的親和力，提高市場競爭力。
軟膠囊印字機是、體積小、輕便、噪音低、字形清晰、操作簡單、安全可靠、符合GMP要求，該主要技術參數有：
生產效率：≥25000粒/小時/臺
電 源：220V/50Hz
電機功率：0.37KW
外形尺寸（mm）：（L）750×（W）800×（H）1800
重　 量：150kg
壓縮空氣：200L/min 0.4Mpa
適用膠囊：橢圓形，球形，異形軟膠囊。
目前生產膠囊印字機有很多廠家，如瑞安市華達機械有限公司等。
六、 生產工藝環境要求
軟膠囊工藝室：溫度22-24℃，相對濕度20％
軟膠囊干燥室：溫度22-24℃，相對濕度20％
軟膠囊檢測室：溫度22-24℃，相對濕度35％
七、 軟膠囊的現狀
目前，軟膠囊制劑在國外發展很快，世界上年產量超過600億粒，品種多達3600余種。美國是世界最大的軟膠囊生產國，其次為德國、英國。全世界的軟膠囊劑銷售額達3億美元，其中滋補營養品占70％。
我國在70年代前期采用模壓法生產，但設備落后、產品質量差，后來引進了轉模式軟膠囊機，質量有所提高。30年來國內軟膠囊劑發展很快，有很多廠家開發出了軟膠囊，如天津天士力的復方丹參軟膠囊、東盛蓋天力的四季三黃軟膠囊、藿香正氣軟膠囊（國內包括石家莊神威、北京同仁堂、天津中藥制藥廠、廣州中藥一廠等數家生產）、天津中央藥業的麻仁軟膠囊、上海華大的長生銀杏軟膠囊等中藥產品，還有華北制藥集團的維靈深海魚油軟膠囊、魚油磷酯軟膠囊等保健品，以及眾多的化妝品等。
八、 國內中藥軟膠囊的研究與開發
1、中藥軟膠囊的研究占主導
國內軟膠囊的生產最初只是魚肝油、維生素A、維生素 D、亞油酸等幾個西藥品種，存在品種單一、生產重復的弊端。至20世紀90年代相繼開發了藿香正氣軟膠囊等中藥產品，使中藥軟膠囊的研究形成趨勢。中藥軟膠囊與西藥不同，西藥成分單一，大多為油狀藥物或疏水性藥粉，易于制成油溶液，比較容易囊化；而中藥處方復雜，出膏率大，吸水性強，內容物制備較為復雜。因此，中藥軟膠囊內容物現多制成混懸液或糊狀物，這就要求內容物不僅要均勻穩定，而且還要有良好的流動性，同時對生產設備要求也高。
2、制備研究
目前有兩種制備方法：一是由浸膏直接制備。浸膏與油難以直接混合，可采用乳化法制得較細膩的乳劑。在制備過程中浸膏水分不能過高，否則易造成膠囊滲漏。藥物量小時可將易于研成細粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如復方丹參膠丸就是將三七研成細粉加入到丹參浸膏中制備成囊的。另一種方法是由干膏粉制備。如利鼻軟膠囊是將水提液濃縮制成干浸膏粉，與菜油按1：l的比例混勻后投料。
3、輔料選擇
中藥軟膠囊常出現內容物形狀不均勻、易分層等缺點，造成裝量不準確。因此，基質中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質的固體物質，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
4、膠皮質量
在膠皮質量改進方面，多沿用明膠、水、甘油三者配制，膠皮老化變硬問題日漸突出，嚴重影響中藥軟膠囊的體外崩解和體內的生物利用度。
軟膠囊與其他劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀的特點，是一種很有發展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩定性、生物利用度及基礎性研究幾乎空白。國內"軟膠囊熱"的興起，在制備理論、制劑技術、制造機械等方面都有待研究和發展，這對解決我國軟膠囊品種少（僅占世界量的1％）、產量低（占世界量的6％）的現狀，及對軟膠囊多劑型開發、提高質量均有積極意義。