微量元素硒的防癌抗癌作用

    硒與癌的關系是微量元素硒研究中最為關注的領域之一。近年來，對硒的抗腫瘤作用機理、預防和治療腫瘤的作用等進行了廣泛和深入研究，取得了很大進展。
    1． 硒對動物腫瘤的防治作用
    70年代，科學家發現硒具有抗腫瘤作用，其后的研究證實硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結腸癌和胃癌等的強有力抑制劑。大量動物實驗表明，在水或飼料中加入硒化合物，濃度范圍為0.1-6.0ug/g，可有效對抗化學致癌劑（3-甲基膽蒽，3-甲基-4第二節甲基氨基偶氮苯，2-乙酰氨芴，黃曲霉毒素B1，苯駢芘，1,2-第二節甲基肼等）的致癌作用，降低小鼠和大鼠皮膚癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌的發生率。在基礎飼料中加硒（0.15-0.45ug/g）和水中加硒(0.1-5.0ug/ml)可使小鼠自發腫瘤減少36%—88%(1-3)。
    硒對動物肝臟的預防作用受到了人們的重視，研究表明：硒能使第二節甲基氨基偶氮苯、黃曲霉素B1和乙酰氨基芴等化學致癌劑所引起的肝癌發病率下降。Nyandieka與Wskhisi報道了60只大鼠用黃曲霉素致肝癌實驗，第1組飲料喂食大鼠為對照組，第2組飲料中加入維生素及硒，兩組大鼠均以黃曲霉素持續喂食24個月，結果第1組絕大部分大鼠發生肝癌，第2組由于維生素和硒防止黃曲霉素誘發微粒體酶變性，故極少發生肝癌[4]。
    組織培養研究也表明，硒能使某些致癌劑的活性降低，在藥理或毒性劑量下硒對某些腫瘤細胞株（如L1210白血病、艾氏腹水癌、Guerin肉瘤和M-1肉瘤）的生長有抑制作用。
    2． 硒對人體腫瘤的防治作用
    硒在環境中的分布存在明顯的地域差異。醫學地理學研究表明，腫瘤的發病率和死亡率與硒的地理分布呈負相關，低硒地區腫瘤的發病率及死亡率較高，腫瘤患者體內硒水平較正常人低，特別是皮膚癌和胃腸癌更為明顯。流行病學調查表明，飲食中硒攝入量與乳腺癌、結腸癌和肺癌的死亡率呈明顯的負相關(1,5,6)。
    中國預防醫學科學院與美國康乃爾大學編寫的《中國農村居民營養和膳食狀況與癌癥死亡率的關系》指出硒營養越差，食管癌和胃癌死亡率越高。中國醫學科學院腫瘤研究所于樹玉對江蘇省啟東縣肝癌高發區不同地區的糧硒進行分析，發理硒水平的分布有明顯的地理差異，且與肝癌流行呈負相關，例如，在肝癌發病率為15—39人/10萬的地區，玉米與元麥中硒含量分別為15.1±4.4ng/g和42.3±1.9ng/g，在發病率為60.6人/10萬的地區，玉米與元麥中硒含量分別為9.7±0.83ng/g和18.1±4.54ng/g，對該縣肝癌死亡率高（＞55人/10萬）、中（33—55人/10萬）、低（15—20人/10萬）的3個鄉居民的血硒水平測定表明，各鄉間的差異極顯著，提示肝癌死亡率與當地血硒水平呈負相關。另外，癌癥總的標化死亡率與當地人群血硒水平也呈負相關，其明顯程度依次為食管癌、胃癌和肝癌[2.7]。
    國外學者的研究提示胃腸道和呼吸道癌受硒的影響最明顯[3]。Shamberger在美國、加拿大高硒及低硒地區進行各種腫瘤死亡率的對比，發現高硒地區人群中胃、大小腸、腎、膀胱、乳腺、子宮、卵巢等器官癌腫所致死亡數明顯低于低硒區。Schraucer在27個國家中的17個地區調查，也發現硒攝入量及血硒水平與對結直腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌及白血病發病率呈顯著負相關。
    越來越多的證據表明，硒對人體腫瘤有一定的預防治療作用。早在1912年和1915年，Dallber、Walker和Kein就相繼用硒治療癌癥，Walker和Kein指出發生在皮下的腫物用硒治療會發生液化、壞死，然后愈合，而對深部腫物無效。1935年Todd發現給轉移性乳腺癌病人放療中補硒發揮其輔助作用。Weisharg報告硒胱氨酸對人的急慢性白血病有治療作用。Jacods發現在飲水中加放4mg/L硒可減少由DMH（1，2—第二節甲基肼）誘發的結腸癌達50%以上，芬蘭瓦赫寧根農科大學給乳牛飼料中加入硒—蛋氨酸（Se—methionine）可提高乳品中硒含量，以預防因硒不足引起的人類疾病。美國學者的研究也表明，補硒可以降低結腸癌、乳腺癌等發病率。
    要證實硒與人類癌癥是否相關，一種最重要的方法是采用大規模人群干預試驗。目前至少有3項干預研究獲得了有意義的結果：第1項是美國對皮膚癌進行的干預；第2項是美國和中國學者在河南林縣對食管癌的干預；第3項是我國在江蘇啟東地區對肝癌的干預[3]。
    我國學者對硒的防癌作用也進行了深入研究。于樹玉等經過10余年的研究，指出亞硒酸鈉可使腫瘤細胞的增殖、分化及惡性表型逆轉。李文廣和于樹玉等[6]報道了江蘇省啟東肝癌高發人群吃硒鹽預防原發性肝癌前瞻性研究，通過觀察6，吃硒鹽的居民血硒明顯升高。肝癌發病率逐年下降，1984年52.84人/10萬，1990年降為34.49人/10萬。對照居民組肝癌發病率仍維持較高水平，提示補硒可以預防肝癌。1987年啟東病毒性肝炎流行，硒鹽鄉居民肝炎發病率明顯較對照組低（p<0.01）。于樹玉在肝癌高發區，也是貧硒地區，進行了3項營養性補硒預防肝癌的試驗：第1項實驗在130471例普通人群中，將其分為食加硒食鹽（含15ppm Na2SeO3）組及對照組（食普通食鹽），為期8年，服硒組肝癌發生率較對照組平均下降49%（p<0.01）；第2項試驗受試者為HBsAg攜帶者266名，隨機分為服硒組（服含200μg/d硒的富硒酵母）及對照組（服外表相同的普通酵母）各133例，4年試驗中，服硒組未發生1例肝癌，對照組發生7例肝癌，兩組相差顯著（p<0.05）；第3項試驗受試者為肝癌高發家族一級親屬3849人，隨機分為給硒酵母組2364人，對照組 1485人，連續2年，肝癌發病率實驗組為對照組的50%（p<0.01）,并且發現服硒組肝癌發病的高峰年齡比對照組推遲10年。另有作者報道在食鹽中添加15ppm亞硒酸鈉，結果顯示：服硒對降低癌的總死亡率和胃癌死亡率有較肯定的效果，4年死亡率分別下降12%及18%。對肝癌和食管癌可能也有作用，后4年比前2年分別下降22%及15%[9]。
    硒對惡性淋巴瘤、口腔癌等也有一定預防和輔助治療作用[10]。我國學者報道給口腔癌患者術后補硒能降低復發率，術前補硒口腔腫瘤有不同程度的縮小趨勢，大部分患者口腔腫瘤生長出現遲緩和停滯[11]。
    硒能減輕化療藥物的副反應，增加藥物耐受性。硒也能降低順鉑的腎毒性，而不影響其抗癌活性[12]。我國學者[13]的臨床研究也表明，硒制劑硒卡拉膠和硒加服液可預防和減輕順鉑的腎毒性，可使血、尿β2-微球蛋白下降50%以上，并可減輕化療引起的白細胞下降程度及由此引起的需輸血量及GM-CSF量。
    3． 硒的防癌、抗癌機理
    硒抗腫瘤作用機理的研究有不少報道，但總的來說，其防癌、抗癌的機理仍不十分清楚?？赡転閇14.15]：①降低致癌因子的誘變性。硒能降低某些能激活致癌原的羥化酶如芳基羥化酶（AHH）的活性和提高解毒酶系統如葡萄糖醛基轉移酶的活性。體外實驗表明，硒能使AHH的活性降低50%以上，并使多環芳烴化合物轉變為致癌物的代謝減弱。硒還可以通過與致癌性金屬離子相互作用拮抗它們的毒性。②選擇性抑制癌細胞。硒的水平可以明顯影響癌基因與抗癌基因的表達。體外BEL-7420人癌細胞培養，補充亞硒酸鈉后利用點雜交技術發現，C-myc（癌基因）表達明顯降低，而C-fo3（抗癌基因）表達則升高，整體小鼠的實驗也獲得了類似的結果，而且硒也能選擇性抑制癌細胞的能量代謝系統。③保護機體遺傳物質，動物實驗中補硒動物組由黃曲霉素AFB1所致的染色體異常率明顯低于單用AFB1的對照組。④調節谷胱甘肽過氧化酶、谷胱甘肽磷脂氫過氧化物酶3（PHGpx）的活性、防止脂質過氧化，保護生物膜不受損害，防止突變。⑤調節機體免疫系統，增強人體免疫系統的抗癌能力。研究表明，硒能增強動物和人的體液和細胞免疫功能，增強T細胞介導的腫瘤特異性免疫，并有利于細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的誘導并明顯加強CTL的細胞毒活性。我們的多中心隨機分組雙盲臨床試驗，觀察了恢復期和化、放療病人口服硒酸酯多糖（治療組）與安慰劑（對照組）對免疫功能的影響，結果表明口服硒酸多糖能顯著提高恢復期腫瘤病人輔助性T細胞（T4）數量及T4/T8（抑制性T細胞）比值，從而改善病人的細胞免疫功能，硒酸酯多糖還能顯著提高巨噬細胞吞噬率和化、放療病人血清1gG、1gA含量，這些結果證實硒酸酯多糖是一種有效的免疫調節劑。⑥拮抗腫瘤細胞內cGMP的增加，抑制DNA、RNA及蛋白質的合成等。

    參考文獻
    1 柴希運，溫同春，硒與腫瘤，國外醫學醫學地理分冊，1991，12（4）：155
    2 高秋化，硒和癌，見：徐輝碧主編。硒的化學、生物化學及其在生命科學中的應用.第1版，武漢：華中理工大學出版社，1994，209-226
    3 徐輝碧，范華漢，硒，見王主編，生命科學中的微量元素，第2版，北京：中國計量出版.1996,650-652
    4 方正,微量元素硒對心血管疾病和腫瘤作用的觀察,國外醫學老年醫學分冊,1995,16(3):111
    5 Willet WG.Morris JS,PersselS.et al.prediagnostic Serum Selenium and the risk of cancer Lancet,1983(8342):130
    6 Salonen JT.Alftan G.Huttanen JK, et al.Association between serum selenium and the risk of cancer. Am J Epidemiol,1984,120:342
    7 李文廣,謝金榮,于樹玉等,啟東縣原發性肝癌地理分布及特點與硒水平的關系.中華腫瘤雜志1986,8(4):262
    8 李文廣,黃啟生,柳標等,硒鹽預防原發性肝癌前瞻觀察第六節年,癌癥,199312(2):108
    9 王明榮,于樹玉,諸亞君,食鹽加硒對消化系統腫瘤的防治觀察,腫瘤1995,15(1):13
    10 Tome S,Micheletri ,Giacherro A,et al Selenium Therapy in Patients with precancer and malignant oral Cavity Lesios:preliminary results. Cancer Detect Preu,1991.15(6):491
    11 張海鐘,柳春明,步榮發等口腔癌患者補硒的初步研究.軍醫進修學院學報,1995,16(2):100
    12 Ohkawa K,Tsudada,Y,Dohzono H,et al The effect of co,administration of selenium and cis-platin(CDDP)on CDDP.induced toxcity and antitumour activity.Br J Cancer,1988,58(1):38
    13 周際昌,周立強,唐謹等硒預防順鉑腎毒性的臨床觀察,中華醫學雜志社,1993,73(11):681
    14 顧公望,孫燕硒抗癌機理研究進展,中國腫瘤臨床,1994,21(2):139
    15 Meyskens,Jr FL.Micronutrients.In:Devita,Jr VT,Helman S Rosenberg SA,eds Cancer:Principle&practice of Oneology.5thedit.NewYork:Lippincott-Raven,1997.573-579