新藥設計的現狀與趨勢

    1、國內現狀及要求

    建國以來，我國已建立了一個比較完整的醫藥工業體系，我國生產的原料藥品種已達千種以上，年產量也超過10萬噸，基本上保證了人民用藥的需要，但與世界先進水平相比差距仍相當大。目前我國生產的絕大多數藥品均系仿制國外研制的新藥，而我國自行設計創制的新藥，據統計先后曾有100余種，但能大量生產供應市場的一線藥物很少，迄今還沒有一個新藥能在國外注冊，進入國際市場。1987年我國出口的藥品主要是一些專利過期的仿制品，雖達2萬多噸，但僅換取了3億多美元，而同年SKF藥廠的一個創新藥品甲氰咪呱的年銷售額就達7億美元。因此若沒有自己的創新藥品是不可能參與國際競爭的。面對目前的形勢，必須立刻加強新藥的研究與開發。即使如此，其研究成果（新藥上市）亦將在2000年以后，這是因為一個新藥的開發周期（自研究至生產）平均約需10—15年。

    2、藥物設計的現狀與趨勢

    藥物化學的任務是整個新藥研究開發的前期，即設計并合成有效的化合物。傳統的方法是合成大量的化合物進行藥效篩選，命中率約為萬分之一，研究的周期長，因此耗資甚大。但由于成功的新藥利潤高，因而一些制藥企業都把新藥開發作為其生命線。為了提高成功的可能性，創制新藥通常多選用具有新型結構并有確切藥理作用的天然產物或已知的合成藥物為先導物，通過藥物設計進行化學結構的修飾、簡化，使之更能適應于疾病的治療。隨著許多重要生命過程的調節機理以及病理變化因素，特別是體內神經介質、酶、受體等在生命過程中的調節作用被逐步闡明，調節體內某些過程用以控制疾病的發展或糾正病理變化已經成為新藥研究追求的主要方向。近年來國際上在新藥設計上的一些趨勢分別是：

    (1)酶抑制劑的研究。

    許多藥物能與酶結合，改變了酶的特性，使之不能再起類似的催化，從而干擾了有關的生化反應，產生了藥物的效應。例如毒扁豆堿或新斯的明用以治療重癥肌無力，青霉素或頭孢菌素類抗生素干擾了細菌的羧肽酶和轉肽酶，使細菌不能合成細胞壁，從而導致細菌的死亡等。近年來揭示了大量酶反應的歷程細節，也闡明了一些酶的三維結構。據此有可能設計具有一定目標的新藥物。其中受人注目的有血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑及腎素抑制劑和3-羥基-3-甲基-戊二輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑等。

    生物體內有著眾多的酶系，隨著對一些在生理上至關重要的內源性物質功能的認識，各系統的酶的抑制劑將不斷問世。

    (2)受體拮抗劑。

    受體是一種特異性大分子。內源性的激素或神經遞質，在極低濃度就能和有關受體相互作用，生成可逆性復合物，啟動功能性變化，如開啟離子通道或激活有關的酶，最終導致生理變化。藥物作用在同一受體，若產生類似的生物效應則稱為激活劑，若與受體結合，但并不隨著產生生理作用，卻阻礙了激素，遞質等物質與受體結合則稱拮抗劑或阻斷劑。許多藥物是受體的拮抗劑。大多數受體是嵌入于細胞膜的脂蛋白或糖蛋白，其結構較酶更為復雜，除了少數受體的結構已經深入研究外，大多數受體的結構還不甚明了。往往只能通過一系列激動劑和拮抗劑，以間接推測受體和藥物結合的方式。由于受體蛋白長長的肽鏈很易纏卷，常有一個或幾個低自由能的構象存在，互變的能障也低，因此可以存在幾種不同的亞型。例如腎上腺素的受體有α-型和β-型，而α-型又可分為α-1及α-2，β-型也可分為β-1及β-2，多巴胺受體可區分為DA1和DA2型。藥物結構有所改變時，與不同構象的受體亞型的親和力可發生變化，若所成復合物能量愈低則愈穩定。藥物結合在不同受體亞型可產生不同效應，合理性藥物設計在于尋找特異性強，專一地作用于某一亞型的藥物。

    如上所述，隨著人們對各種受體結構，功能的逐步了解，今后有可能設計各種具有不同專一性功能的藥物。

    (3)已知藥物的結構改造。

    在新藥發現中，藥物化學的主要作用有二：一是發現先導化合物，該過程可以是廣篩的結果，也可是合理設計的結果；二是根據先導化合物，進一步優化，即化學結構的修飾、簡化，獲得實用的藥物。最近幾年，國際上每年約創制新藥60個左右，而真正導向研究而獲得全新結構的并不多，大部分均屬于現有藥物的結構改造。當一個有效藥物問世后，往往就其基本結構作各種改變，從而進一步提高療效，改進副作用。此外亦可避開其專利權而開發具有相似功效的新化合物。如巰甲脯氨酸（Captopril）的成功，導致了ACE抑制劑研究的高潮。人們發現Captopril分子中的巰基與其副作用——過敏性皮疹、味覺障礙、半衰期短——有關。由此Merck藥廠開發了新藥苯酯丙脯酸（Enalapril），其療效優于Captopril。利用計算機輔助設計新藥特別受到重視，如氟哌酸（Norfloxacin）的問世，導致了氟化喹酮酸抗菌藥物研究的高潮，據統計1991年喹酮酸類抗菌藥物的年銷售額超過13億美元，是抗菌藥物中年增長率最高的一類。有人將氟代喹酸類藥物的開發稱之為抗菌藥物的第四代革命。